CAR-T细胞疗法已在复发性血液系统肿瘤的治疗中取得了显著的成功。不过，在使用CAR-T治疗的患者中，至少有50%的患者仍会出现复发或进展，主要原因在于CAR-T细胞的有限持久性、功能抑制和抗原逃逸。

       有研究发现，在使用CD19 CAR-T治疗的急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中，30%-95%的复发与细胞表面CD19缺失引起的疾病相关。

       因此，研究者们开始探索双靶点CAR-T，即针对两种靶点特异性杀伤肿瘤细胞的CAR-T疗法。

       在今年的ASCO会议上，亘喜生物以口头报告的形式在年会上公布了其CAR-T疗法GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）多中心临床研究的长期随访数据。

       GC012F是一款基于亘喜生物专有的FasTCAR技术平台开发的B细胞成熟抗原（BCMA）/CD19双靶点自体CAR-T细胞疗法，有望变革性地为癌症和自身免疫疾病治疗带来快速、深入且持久的效果，并具备差异化的安全性优势。

       在这项单臂、开放标签、多中心的临床试验中，共入组29例R/R MM患者，中位随访时间为30.7个月，结果显示，患者的客观缓解率（ORR）为93.1%，其中89.6%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上的疗效；82.8%的患者达到严格意义上的完全缓解（sCR）。

       另在90%患者都属于高危的前提下， GC012F依然展现出了持久应答的疗效：中位缓解持续时间（mDOR）为37.0个月；中位无进展生存期（mPFS）为38.0个月；34%的患者维持微小残留病灶（MRD）-sCR状态超过12个月，预计这类患者在36个月时的PFS率可达100%。

       安全性方面，GC012F在长期随访过程中未发现新的安全性事件。目前，GC012F正在开展多项研究，包括B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、系统性红斑狼疮（SLE）等。

       目前，CD19是CAR-T开发中最为成熟的一个靶点，因此，基于CD19开发双靶点CAR-T细胞疗法是最为常见的开发路线。其中，最常见的靶点组合为CD19/CD22。

       CD22在大多数B细胞恶性肿瘤细胞表面均有表达。对于CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法来说，在CD19丢失的情况下，CD19/CD22 CAR-T还可以通过结合CD22来控制肿瘤的进展和复发。目前，国内布局CD19/CD22双靶点CAR-T的企业有优卡迪、驯鹿医疗、合源生物、北恒生物等。

       优卡迪

       近日，优卡迪公布了串联其CD19/CD22 CAR-T细胞疗法治疗B-ALL的I/II期临床研究结果。研究共纳入219例患者，其中147例接受单纯CD19 CAR-T细胞治疗，51例接受串联CD19/CD22 CAR-T细胞治疗，21例接受序贯CD19/CD22 CAR-T细胞治疗。

       结果显示，单纯CD19 CAR-T组、串联CD19/CD22 CAR-T组和序贯CD19/CD22 CAR-T组的CR分别为83.0%、98.0%和95.2%。串联CD19/CD22 CAR-T组临床疗效明显优于单纯CD19 CAR-T组，且与序贯CD19/CD22 CAR-T组疗效相似。高危因素患者CD19/CD22串联组的CR高于单纯CD19组（100.0% vs. 82.4%）。

       单纯CD19 CAR-T组、串联CD19/CD22 CAR-T组和序贯CD19/CD22 CAR-T组的2年OS值分别为59.2%、76.3%和77.6%。在未接受同种异体HSCT移植（allo-HSCT）患者中，串联CD19/CD22 CAR-T组的中位OS显著优于单纯CD19 CAR-T组（未达到 vs 23.5个月）。

       驯鹿医疗

       CT120是由驯鹿医疗研发的全人源CD19/CD22双靶点CAR-T产品。通过采用双靶点设计，能够减少现有 CAR-T疗法中因靶抗原丢失导致的肿瘤细胞逃逸问题，有望为患者带来更好的生存获益。通过采用全人源抗体序列，可以提高CAR-T的体内存续能力。

       目前， CT120 已经在国内获批两项临床试验，分别用于 CD19/CD22阳性的复发/难治性B-NHL和复发/难治性B-ALL。在一项研究者发起的临床研究中，4例B-ALL患者在接受CT120治疗后，全部达到CR，未发生任何3级或3级以上的细胞因子释放综合征（CRS）不良反应。

       合源生物

       HY004是合源生物研发的一款靶向CD19/CD22抗原的CAR-T，在体外利用慢病毒载体对患者自身T细胞进行基因修饰后而制备的细胞制剂，可以直接识别靶细胞表面的CD19和CD22分子，靶向杀伤效果更强，并通过减少肿瘤细胞的抗原逃逸而减少疾病复发和保持疗效持久。

       在2022ASH年会上，合源生物公布了HY004在B细胞恶性肿瘤患者中的疗效数据。结果显示，6例R/R B-ALL患者接受了CAR-T细胞回输，ORR高达100%，6例患者均获得了MRD阴性的缓解，且3个月内未观察到严重CRS（≥3级）和任何级别的免疫效应细胞相关神经毒 性（ICANS）。

       目前，HY004正在开展治疗成人R/R B-ALL和R/R NHL患者的治疗试验。

       CAR-T细胞疗法已成为全球最热门的免疫疗法之一。尽管这些以单一抗原为靶点的CAR-T细胞疗法可以提供高应答率，但是接受这些CAR-T治疗的大部分患者也面临着肿瘤免疫逃逸的问题。抗原丢失或下调是单靶点CAR-T治疗后失败的主要机制。双靶点CAR-T则代表了一种可克服抗原调节并降低后续疾病复发风险的新策略。不过在双靶点CAR-T细胞治疗中，如何实现1+1>2，仍然需要对CAR靶点的选择以及CAR结构进行进一步的优化。

       主要参考资料：

       1、 Current Status and Perspectives of Dual-Targeting Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for the Treatment of Hematological Malignancies. Cancers (Basel).2022 Jul; 14(13): 3230.

       2、 Sining Liu et al. (2023). Which one is better for refractory/relapsed acute B-cell lymphoblastic leukemia: Single-target (CD19) or dual-target (tandem or sequential CD19/CD22) CAR T-cell therapy? blood cancer journal.doi:https://doi.org/10.1038/s41408-023-00819-5.

       3、 Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124-2132 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02017-5 .