近日，德琪医药宣布其全球首 创抗CD24单克隆抗体ATG-031的I期临床试验申请（IND）已获FDA批准。

       ATG-031是一款靶向CD24的人源化抗体，可以高选择性的与CD24结合，阻断CD24与其配体Siglec-10的结合，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。ATG-031介导M2型巨噬细胞吞噬肿瘤细胞后，M2型巨噬细胞开始展现向抗肿瘤的M1型极化的趋势。ATG-031在动物模型中显示了高效的体内抗肿瘤药效，并与免疫检查点抑制剂（ICI）和化疗药物有协同效果。同时ATG-031在灵长类动物毒理实验中显示了良好的耐受性。

       另一种“别吃我”靶点：CD24

       CD24（分化簇24）是一种小分子量、高度糖基化的细胞膜上表达的蛋白质，通过糖基磷脂酰肌醇锚点与质膜相连。正常条件下，CD24主要在人体的免疫细胞上表达，但在70%以上的恶性肿瘤细胞中（如肝癌、肺癌、膀胱癌等），CD24过表达。

       研究显示，CD24可通过与巨噬细胞上的配体-唾液酸结合Ig样凝集素10（Siglec-10）结合，释放抑制巨噬细胞对肿瘤细胞吞噬的“别吃我”信号，进而导致肿瘤细胞逃避免疫监视。利用靶向CD24的抗体或CD24受体融合蛋白阻断CD24与Siglec-10的结合，将有助于巨噬细胞等免疫效应细胞识别肿瘤细胞。

       谈到“别吃我”信号，就不得不提CD47。CD47在多种人类血液肿瘤细胞中高表达，它会与巨噬细胞表面的SIRPα相互作用，发出“别吃我”信号，阻止正常细胞被巨噬细胞吞噬。同时，肿瘤细胞会对CD47过表达，以此发生免疫逃逸。阻断CD47-SIRPα通路，对治疗肿瘤有明显效果。CD47靶点曾被看作是继PD-1/L1后最火热的免疫检查点之一。然而其药物开发难度较大，艾伯维、吉利德等知名药企均在CD47靶点药物开发上遭遇失败。这是因为CD47靶点本身存在着难以克服的缺陷：CD47在红细胞和血小板上也有表达，进而导致血液毒 性，目前尚无有效方案解决相关副作用。

       与CD47不同，CD24不在人红细胞上表达，不会产生类似CD47的血液相关副作用，具有更大的安全窗。因此，CD24有望成为新的抗肿瘤免疫治疗靶点。在2019年发表在Nature上的一篇重磅文章证明，CD24是卵巢癌和乳腺癌细胞表达的另一种“别吃我”信号蛋白，至此，为肿瘤细胞的“免疫逃逸”原理又补上了一大片拼图。

       靶向CD24的药物开发

       由于CD24蛋白结构复杂，研发壁垒高，目前仅德琪医药、Pheast、广州昂科免疫、宜明昂科等少数几家公司在开发CD24靶向药物。

       昂科免疫

       昂科免疫由华人科学家刘阳教授和郑盼教授于2000年创办，公司致力于发现和开发针对癌症、炎症和自身免疫性疾病的新型免疫疗法。CD24-Siglec10先天免疫检查点是刘阳和郑盼教授实验室的一个首 创发现（Science，2009）。其自研的靶向CD24-Siglec10的首 创生物药产品CD24Fc于2020年被默沙东收购。CD24Fc已经在健康志愿者中进行了安全性研究，并在预防性治疗白血病患者造血干细胞移植后移植物抗宿主病（GVHD）的II期临床试验中显示出了治疗效果。

       在治疗COVID-19重症患者方面，一项代号为SAC-COVID的III期临床试验评估了CD24Fc在需要氧气支持的COVID-19住院患者中的安全性和有效性，患者被随机分为两组：接受标准护理+单次给药CD24Fc?或标准护理+安慰剂。结果表明：接受CD24Fc治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者有多60%的机会实现临床康复（P=0.005）；使用CD24Fc治疗的患者康复的中位时间为6天，而安慰剂组为10天；此外，与接受安慰剂和糖皮质激素治疗的患者（平均康复时间为15天）相比，接受CD24Fc和糖皮质激素治疗的患者康复时间早了10天（平均康复时间为5天）。

       除了CD24Fc外，昂科免疫基于对CD24-Siglec10信号通路的理解，还设计了新一代Siglec激动剂AI-071。它能够针对靶向CD24-Siglec10的信号通路有效调节组织损伤相关炎症反应对机体造成的伤害，对多种自身免疫性疾病、GvHD、病毒 性肺炎等炎症相关性疾病均有巨大治疗潜能。

       此外，基于CD24，昂科免疫还开发了工程化的肿瘤特异性抗CD24抗体ONC-781，嵌合抗原受体CAR-T ONC-782，T细胞参与的双特异性抗体ONC-783，以及抗体偶联物ONC-784等。

       Pheast Therapeutics

       Pheast Therapeutics公司的研发目标之一是针对CD24信号通路，开发治疗卵巢癌、乳腺癌和其它实体瘤的CD24靶向疗法。此外，该公司还将针对其它巨噬细胞检查点蛋白开发靶向疗法，克服肿瘤的冗余“别吃我”信号，并且探索巨噬细胞检查点抑制剂与其它免疫疗法和靶向疗法联用的效果。

       宜明昂科

       宜明昂科在深度布局CD47靶点的同时，还围绕CD24靶点开发了一款处于IND准备阶段（IMM47）及多款发现阶段及临床前阶段的候选药物（IMM4701、IMM2547），每一款均可能成为同类中最早进入临床阶段的全球首 创药物。

       目前，CD47靶点已经在血液瘤中完成初步临床概念研究，药物研发处于临床研究后期阶段。CD24作为另一种别吃我信号，其在乳腺癌、卵巢癌等中的表达程度甚至超过CD47，有望成为又一个重磅巨噬细胞检验点。另外，CD24不在红细胞表达，不会产生贫血等血液毒副作用，因此，其未来发展前景巨大。目前临床阶段针对CD24靶点研发的公司还不是很多，是名副其实的蓝海赛道。

       参考来源：

       1.Hotamisligil, G.S.,?Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders.?Nature, 2017. 542(7640): p. 177-185.

       2.Pheast Raises $76M in Series A Funding to Train the Immune System to Feast on Cancer. Retrieved April 26, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/pheast-raises-76m-in-series-a-funding-to-train-the-immune-system-to-feast-on-cancer-301532492.html.

       3.宜明昂科招股书.Retrieved Mar 26，2023, From https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2023/105261/documents/sehk23032600299_c.pdf.

       4.https://medcitynews.com/2022/04/cancer-biotech-pheast-unveils-76m-to-expand-immunotherapys-menu-to-new-targets/.