专利到期是一个药品完整生命周期中的关键节点，也是所有制药企业必然要面对的挑战。比如诺华，到2026年，诺华旗下多款药物都将面临失去独家市场权利的境况，潜在损失将高达90亿美元。

       那么诺华都有哪些产品在未来三年内（2023年-2025年）将面临专利悬崖？面对这一境况，诺华补充了哪些“新鲜血液”？

       诺华未来三年专利即将到期产品（来源：fiercepharma）

       Entresto（沙库巴曲缬沙坦钠）是血管紧张素受体抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂Sacubitril的组合物，于2015年7月获FDA批准用于慢性心衰的治疗。在美国，Entresto是首 个获批用于治疗两种主要类型慢性心衰的药物，并且成为了HFrEF（射血分数降低的心力衰竭）和大多数HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）患者的首选治疗方案。在中国，Entresto治疗HFrEF和高血压适应症均被纳入了医保目录。在日本，Entresto被用于慢性心衰和高血压，正处于快速放量阶段。2022年，Entresto的销售额为46.44亿美元，同比增长31%。不过Entresto很快将面临专利到期的窘境。

       Zykadia是一种口服、选择性间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。在美国和欧盟，Zykadia已分别于2014年和2015年获批，用于之前接受治疗后病情进展的ALK阳性NSCLC成人患者的二线治疗。

       除此之外，诺华专利到期或即将到期的产品还有升高慢性免疫性(特发性)血小板减少性紫癫患者血小板数量的Promacta；治疗晚期肾细胞癌患者Votrient；乙型肝炎药物Tyzeka；用于治疗心绞痛和高血压的Exforge等，局势不容乐观。

       面对专利悬崖，诺华采取了哪些措施？

       在即将到期的专利悬崖面前，诺华一方面精简业务进行“节流”，一方面推进新药研发注入“新鲜血液”。

       在“节流”方面，诺华对其管线进行了大规模调整，削减了针对哮喘和慢性阻塞性肺病的项目，专注于血液学、实体肿瘤、免疫学、神经科学和心血管等核心领域。目前诺华管线中的药品，已经从152个减少至136个。其中，大部分砍掉的项目都是早期临床项目。

       另外诺华对仿制药部门山德士的分拆也在继续中，有望在今年下半年对山德士进行剥离。

       在注入“新鲜血液”方面，诺华推动了包括Pluvicto、Leqvio和Scemblix在内的重磅药物的销售。

       Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）是诺华研发的一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性配体疗法。由靶向化合物与治疗性放射性核素组成，药物与表达PSMA的前列腺癌细胞结合，由放射性核素177Lu衰变时发出的β射线产生杀伤细胞杀伤效应。Pluvicto具有较高的选择性肿瘤杀伤效应，对周围健康细胞的损害较小。

       2022年3月，诺华宣布FDA批准Pluvicto上市，用于治疗晚期的PSMA+、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，这是首 款获FDA批准的用于治疗mCRPC患者的靶向放射性配体靶向疗法。

       从2022年上市以来到2022年底，上市短短9个月，Pluvicto便收获了2.71亿美元的营收。今年4月份，由于需求超预期，诺华暂停了Pluvicto的新患者启动工作。医生反馈，现有患者的治疗也已被多次推迟。

       2022年12月，Pluvicto二线治疗PSMA+转移性去势抵抗性前列腺癌患者的III期PSMAfore研究成功，若能将Pluvicto的治疗线序前置，那么适用人群和市场份额也将进一步扩大。诺华预计Pluvicto的销售峰值可达20亿美元。

       Leqvio（Inclisiran）是诺华旗下一款first-in-class靶向PCSK9的siRNA药物，用于治疗接受最高耐受剂量他汀疗法后，仍存在高水平LDL-C的成人患者。

       去年11月，诺华公布了Leqvio的II期开放标签扩展试验ORION-3的结果。试验表明，Leqvio可在长达4年的时间内有效降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或与ASCVD风险相当，且在他汀类药物最大耐受剂量治疗后LDL-C仍升高患者的低密度脂蛋白胆固醇。经过4年的治疗，Leqvio耐受性良好，其安全性与之前18个月的III期研究一致。

       除了用于治疗心血管疾病，Leqvio还在罕见病治疗领域有所布局，其中遗传性罕见病最多，包括脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、家族性淀粉样多发性神经病变、急性肝卟啉症等。

       Leqvio于2021年底获批上市，是目前唯一一款获FDA批准上市的用于降低LDL-C的siRNA疗法。目前Leqvio已在70个国家获得批准，2022年销售额达4200万美元。

       Global Data分析师表示Leqvio销售额有望突破25亿美元，击败其同靶点的竞争药物如安进的Repatha、赛诺菲和再生元的Praluent，有望成为诺华下一个重要增长点。

       面对即将到来的专利悬崖，诺华正加速向创新药企转型。除了上面提到的剥离仿制药业务山德士外，诺华还卖出了五款眼科药物。在持续“瘦身”的同时，诺华在研发方面持续发力。据Informa Pharma Intelligence发布的报告，2022年的研发管线规模TOP25药企排名中，诺华、罗氏、武田位列前三。诺华是药物研发数量最多的公司。

       在今年1月的JPM大会上，诺华表示化药、生物药是其存量市场，细胞基因疗法将成为其增量市场。随着2022年裁员潮的结束，以及非核心资产的剥离，调整之后的诺华能否迎来新的增长曲线，我们静观其变。

       主要参考资料：

       1、https://www.fiercepharma.com/；

       2、Novartis receives EU approval for first-line use of Zykadia in ALK-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)；

       3、Sartor O, J. de Bono KN, Chi K, et al. Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. NEJM 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2107322；

       4、Kirby M, Hirst C, Crawford ED. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. Int J Clin Pract 2011;65(11):1180–92.