近日，齐鲁制药1类创新药伊鲁阿克获中国国家药监局（NMPA）批准上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

       伊鲁阿克是齐鲁制药研发的一款新型ALK/ROS1抑制剂，可抑制不同融合类型的野生型及ALK抑制剂耐药突变的ALK激酶活性；还能有效抑制不同融合类型ROS1激酶活性。

       伊鲁阿克本次获批基于一项单臂II期临床研究。试验共入组146例ALK+ NSCLC患者，中位随访时间18.2个月，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为69.9%，疾病控制率（DCR）为96.6%，中位无进展生存期（mPFS）为19.8个月，缓解持续时间为14.4个月，总体生存期（OS）尚未成熟；在基线有脑转移的90例患者中，IRC评估的ORR为63%。

       基于临床研究展现的突出疗效，目前伊鲁阿克已进入《2023年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》和《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》。随着研究数据的不断充实，伊鲁阿克在ALK+ NSCLC领域的治疗地位逐步得到巩固。??

       “钻石突变”——ALK融合

       ALK，即间变性淋巴瘤激酶，属于胰岛素受体（IR）蛋白-酪氨酸激酶超家族的成员。成熟的ALK蛋白包含胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域，在配体诱导作用下形成同源二聚体被激活，具有调节细胞增殖、分化并抑制凋亡等作用。

       ALK基因在包括NSCLC、间变大细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤在内的一系列恶性肿瘤中被发现，存在重排、点突变或扩增等形式。其中ALK融合基因突变是最常见的形式，由于使用相应的靶向药物可以获得较长的生存期，因此ALK融合突变有“钻石突变”之称。

       ALK抑制剂百花齐放

       靶向ALK基因突变的药物至今已经发展到第三代，每一个药物的治疗推荐也是一步步走向了一线，这些药物的上市已为疾病治疗和预后带来了巨大的改善。目前，在我国上市的ALK抑制剂，除了伊鲁阿克外，还有6款。

       我国已获批上市的ALK抑制剂（来源：公司公开资料整理）

       克唑替尼作为首 个ALK抑制剂，可对ALK、c-MET及ROS-1融合蛋白产生抑制作用，目前已在美国、中国、日本、欧洲等多个国家和地区获批用于ALK+的局部晚期或转移性NSCLC。

       克唑替尼在临床试验中表现出良好的效果，约60%的患者可以得到缓解，中位无进展生存期（mPFS）为8~10个月。不过，约30%的ALK+ NSCLC患者对克唑替尼先天耐药，剩下70%的患者在治疗约1年后，表现出对克唑替尼不同程度的耐药。

       为了克服 克唑替尼耐药难题，研究者们开发了第二代药物。其中由诺华开发的色瑞替尼效价是克唑替尼的20倍，临床用于经克唑替尼治疗后进展或对克唑替尼不耐受的ALK+ NSCLC患者的治疗。在ASCEND-8研究中，色瑞替尼的ORR为75%以上。色瑞替尼能够有效抑制L1196M、G1269A、I1171T、S1206Y等克唑替尼获得性耐药相关的ALK突变，但对G1202R和F1174C突变无效。

       阿来替尼由罗氏研发，可抑制G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L等克唑替尼获得性耐药突变。在III期ALEX研究中，阿来替尼组的mPFS为34.8个月，显著优于克唑替尼组的10.9个月；阿来替尼组5年OS率突破62.5%。此外，阿来替尼对预防患者脑转移的发生和延缓已经有脑转移患者的疾病进展更有优势。

       布格替尼由武田研发，是一款ALK/EGFR双靶点抑制剂，对克唑替尼的耐药突变L1196M、F1174C、S1206R、E1210K、F1245C等有效。在III期ALTA-1L研究中，布格替尼对于基线有脑转移患者的ORR为78%，对照组为26%。

       不过二代ALK抑制剂依然逃脱不掉耐药的命运，三代药物应运而生。劳拉替尼由辉瑞研发，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，且入脑效果强。在III期CROWN研究中，与克唑替尼相比，劳拉替尼使疾病进展或死亡的风险降低了72%。劳拉替尼 vs 克唑替尼的ORR为76% vs 58%。

       自FDA批准一代ALK-TKI克唑替尼以来，二代以及三代ALK-TKI陆续丰富序贯用药格局，ALK融合阳性的患者OS大大延长，逐步迈入“慢病化”管理时代。在肺癌领域，ALK融合是仅次于EGFR突变的第二大通路，2020年，中国的ALK抑制剂的市场规模达到30亿元，2016年至2020年间的复合年增长率为67.2%；预计到2025年市场规模将达到85亿元，2030达到139亿元。目前，国内市场中进口ALK抑制剂仍占主导地位，随着恩沙替尼、伊鲁阿克等更多ALK抑制剂的上市，国产替代势在必行。

       参考来源：

       1.https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230628200648143.html.

       2.Perez CA, et al. Overcomingthe resistance to crizotinib in patients with non-small cell lung cancerharboring EML4/ALK translocation. Lung Cancer. 2014 May;84(2):110-5.

       3.医学界肿瘤频道《ALK之路 | 竞争激烈的ALK抑制剂，二线治疗谁将杀出重围？》.