GLP-1，即胰高血糖素样肽-1，是一种由胃肠道分泌的激素。由于GLP-1RA（GLP-1受体激动剂）既能降糖又能减肥，还在其他大适应症（如NASH等）中有潜在疗效，因此，GLP-1已成为海内外新药开发的热门靶点。

       就在GLP-1类药物火热的当下，其安全性问题一再暴露。今年6月，欧洲药品管理局（EMA）发布安全信号警告信，提示GLP-1类药物或与甲状腺癌的发生有关。今年7月，冰岛的三例患者在使用诺和诺德的司美格鲁肽和利拉鲁肽后，出现了两起患者自杀、一起患者自残事件。对此，EMA表示，正在对诺和诺德含有司美格鲁肽的一款糖尿病药物Ozempic以及另一款含有利拉鲁肽的减肥药物Saxenda展开调查。该机构还表示正在考虑是否将调查扩大到所有的GLP-1类药物。

       事实上，GLP-1类药物增加患者自杀风险的可能，在美国已被注意到。根据美国FDA不良事件报告系统 (FAERS) 的数据，自2018年以来，使用司美格鲁肽的患者中报告了60起自杀倾向；自2010年以来，FAERS已收到至少70份来自利拉鲁肽使用者或其医疗保健提供者的自杀意念报告。

       以上案例虽然并不能直接说明患者自杀与GLP-1药物存在因果关系，但为了保险起见，在美国司美格鲁肽的处方说明中，FDA还是建议监测患者的自杀想法或行为。

       对于糖尿病治疗来说，由于患者需要长期用药，其安全性问题必须谨慎对待。除了GLP-1类药物外，在糖尿病赛道上，药企们还布局了哪些创新疗法？

       Lantidra

       1型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病，其发病机制为免疫系统错误地攻击胰岛β细胞，导致胰岛素分泌缺失，从而引起血糖水平持续升高。目前每年约有13万人被诊断出患有1型糖尿病，其中约4%的患者直接死于低血糖。长期以来，胰岛素替代疗法是大多数患者的常用治疗方法。不过，胰岛素需每日多次注射或使用泵持续输注，患者依从性差，因此对于这类患者来说，亟需新型疗法。

       今年6月28日，FDA批准了由CellTrans公司开发的一款同种异体胰岛细胞疗法Lantidra上市，用于1型糖尿病的治疗。Lantidra的主要作用机制为通过输注的同种异体胰岛β细胞分泌胰岛素。在一些1型糖尿病患者中，这些输注的细胞可以产生足够的胰岛素，因此患者不再需要接受胰岛素注射来控制其血糖水平。

       在临床研究中，共有30例1型糖尿病患者接受了至少一次、最多三次Lantidra输注。结果显示，21例受试者不需要服用胰岛素一年或更长时间，其中11例受试者不需要胰岛素1-5年，10例受试者不需要胰岛素5年以上。

       Lantidra的上市，将为患有1型糖尿病和反复严重低血糖的患者提供新的治疗选择，同时也是首 个治疗1型糖尿病的细胞疗法。

       VX-880、VX-264

       VX-880是Vertex研发的一款同种异体干细胞衍生的、完全分化的、产生胰岛素的胰岛细胞疗法。在含有6例1型糖尿病患者的I/II期研究中，这6例患者接受了VX-880治疗后均产生内源性胰岛素，其中两例患者在接受VX-880治疗至少一年后可以脱离胰岛素治疗。

       所有接受 VX-880 治疗的患者均在治疗前一年内胰岛素分泌检测不到，且有反复发生严重低血糖事件的病史；治疗后，所有 6 例患者均表现出胰岛素分泌恢复、血糖控制改善、时间范围改善、外源性胰岛素使用减少或消除。

       VX-880 在迄今为止所有接受治疗的患者中总体上是安全的且耐受性良好，大多数不良事件 (AE) 为轻度或中度。

       不过，VX-880需要长期的、防止细胞排斥反应的免疫抑制治疗。这也是胰岛细胞治疗面临的一大问题。而且免疫免疫抑制剂可能会增加感染、肿瘤、肾 脏损伤等不良反应的风险，需要定期进行检查和监测。

       为了解决这个难题，Vertex公司还开发了VX-264，这款药物的胰岛细胞被封装在“通道阵列装置”中，旨在保护细胞免受人体免疫系统的影响，VX-264设计通过手术植入，于2023年3月获得IND批准，目前正在针对1型糖尿病患者进行评估。

       VCTX210

       VCTX210是CRISPR Therapeutics与ViaCyte合作开发的一款治疗1型糖尿病的基因编辑干细胞衍生疗法，它可在不需要免疫抑制的情况下免除对外源性胰岛素的需求。VCTX210源自ViaCyte的多能干细胞系CyT49，利用CRISPR基因编辑技术，敲除与T细胞攻击有关蛋白表达，进而保护移植细胞免受免疫排斥。

       目前VCTX210评估治疗1型糖尿病的安全性和耐受性的I期临床试验已经完成给药。

       要注意的是，基因编辑疗法虽然强大，但改变基因组构造后有多种突变或致癌风险，目前多款代谢相关基因疗法仍处于非常早期阶段。

       过去一百年来，随着药物以及胰岛素注射等治疗方式的发展，糖尿病已从无药可治变成了可控疾病，为患者的生活质量带来了很大改善。据IDF Diabetes Atlas 2021报告，2021年，全球有5.37亿成年人患有糖尿病，预计到2045年这一数字将增加到7.83亿。Frost&Sullivan的数据显示，2021年全球糖尿病药物市场规模达到739亿美元，预计2024年达到千亿级市场。而细胞基因疗法作为有可能治愈糖尿病的新型疗法，未来市场空间将超出想象。

       参考：

       1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cellular-therapy-treat-patients-type-1-diabetes.

       2.https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-cellular-therapy-to-treat-patients-with-type-1-diabetes-301866374.html.

       3.Vertex to Acquire ViaCyte, With the Goal of Accelerating its Potentially Curative VX-880 Programs in Type 1 Diabetes.