近日FDA批准渤健/Sage Therapeutics口服新药Zurzuvae（zuranolone，50mg）上市，这是首 款也是目前唯一一款批准用于成人产后抑郁症（PPD）的口服治疗药物。FDA同时发布了一份针对严重抑郁症（MDD）的完整回复信（CRL）。

       Zurzuvae是一种每日一次、为期两周的在研疗法，Zurzuvae是一种口服神经活性类固醇γ-氨基丁酸A型（GABA A）受体阳性别构调节剂，GABA系统是大脑和中枢神经系统（CNS）的主要抑制性信号通路，对调节CNS功能有重要作用。

       Zurzuvae靶向的是负责情绪、唤醒行为和认知等功能的大脑网络，可快速改善产后抑郁症女性的抑郁症状。此次获FDA批准主要是基于两项随机双盲、安慰剂对照的多中心研究结果。在试验1中，PPD患者接受每日晚间一次50 mg Zurzuvae或安慰剂治疗，持续14天。在研究2中，PPD患者接受另一种zuranolone产品（约等于40 mg Zurzuvae）或安慰剂治疗14天。两项研究中的患者在经过14天治疗后，再持续进行监测至少4周。两项研究的主要终点是在第15天测量17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）的总分，以评估患者抑郁症状的变化。分析显示，与安慰剂组相比，Zurzuvae组患者的抑郁症状明显改善。在第42天（Zurzuvae末次给药后4周）仍维持治疗效果。

       在安全性方面，Zurzuvae最常见的副作用包括嗜睡、头晕、腹泻、疲劳、尿路感染等。而且Zurzuvae可能导致胎儿损害，女性应在服用Zurzuvae期间和服用后一周内采取有效的避孕措施。

       在针对MDD的研究中，关键性III期临床试验WATERFALL的结果显示，在第15天时，通过17项HAMD-17评估，与安慰剂相比，Zurzuvae使患者抑郁症状获得统计显著且具有临床意义的减轻（p=0.0141）。

       Zurzuvae具有在14天快速缓解抑郁症状的潜力，与市面上大部分抑郁药物需要约6-8周才能见效相比，具有差异性。

       不过对于MDD适应症的上市申请，FDA发布了完整回复信，信中表示，该申请没有提供实质性的有效性证据来支持批准Zurzuvae治疗MDD，还需要进行一项或多项额外的研究。渤健和Sage正在审查反馈并评估下一步行动。

       对于PPD适应症，渤健表示Zurzuvae在美国缉毒局将其列为受控药物（DEA）后不久上市，预计将在90天内上市。

       PPD未满足临床需求巨大

       抑郁症是以抑郁心境为主要特点的情感障碍，病因尚未明确，一般认为是生物、心理与社会环境等诸多因素导致其产生。其中，MDD 以至少两周的广泛性情绪低落、低自尊、以及对于令人愉快的活动失去兴趣为主要特征。与其他形式的抑郁症一样，产后抑郁症特征（PPD）包括悲伤和/或对过去喜欢的活动失去兴趣，感受快乐的能力下降。患者表现出认知障碍、丧失能量、有内疚感、注意力不集中，或在某些情况下出现自杀念头，是怀孕期间和怀孕后最常见的并发症之一。

       在抑郁症的基础研究中，研究人员发现GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，可平衡兴奋性和抑制性神经信号传递，抑郁症患者神经信号网络平衡受损，血浆和脑脊液中GABA水平降低。

       在此基础上，2019年，FDA批准了第一款专门针对PPD的药物Zulresso(Brexanolone)，该药由Sage Therapeutics研发。其活性成分别孕烯醇酮是一种GABA受体正变构调节剂，能够通过与受体结合并增加GABA1对神经元的抑制作用来增强天然存在的GABA的反应，产生抗抑郁和焦虑作用。

       在对18至45岁患有PPD的女性进行的临床试验中，结果显示，在改善抑郁症状方面，Zulresso 90 mcg/kg/小时剂量组优于安慰剂，并表现出疗效的持续性。而且其主要成分别孕烯醇酮很少经乳汁分泌，因此对婴儿具有良好的安全性。但是别孕烯醇酮无法口服，否则将被快速代谢掉，因此只能将其开发为注射剂形式。

       Zulresso需通过静脉注射60小时（2.5天）来保证稳定的血药浓度和治疗作用。在静注过程中，药物存在过度镇静和意识丧失风险，因此需要医护人员密切监护，而且只能在其他多种药物无效后才考虑给患者使用Zulresso。

       Zurzuvae是在Zulresso的基础上研发的，将为PPD患者带来更多的选择。

       Zurzuvae的商业化前景值得期待吗？

       药品获批上市只是第一步，后面的商业化才是考验药企的重头戏。根据公开数据，Zulresso上市后，定价为7450美元/瓶，一个疗程的花销约为34000美元，高昂的价格使许多PPD患者望而却步，Zulresso上市后不出所料反应低迷。2020年，Zulresso销售额为670万美元，2021年仅630万美元，只达到分析师预期的24%。

       目前，渤健/Sage尚未公布Zurzuvae的售价，而价格几乎决定了该药是否列入处方药范围。虽然BMO Capital Markets预测，到2030年预计将有近2.4万名美国女性接受Zurzuvae治疗，销售额将达到5.67亿美元。但现实情况如何，还需时间验证。

       Zurzuvae和Leqembi是渤健近来寄予厚望的药物。其中Leqembi是渤健旗下第二款阿尔茨海默症药物，于今年7月获FDA批准上市，也是近20年来首 款获得FDA完全批准的阿尔茨海默症药物，其年治疗费用约为2.65万美元。

       渤健近年来一直处于业绩乏力的状态，亟需重磅药物翻身。在2023H1业绩报告中，渤健上半年总营收为49.19亿美元，同比下跌4%，净利润为9.81亿美元，同比下跌23.2%，形势非常紧迫。在财报中，渤健发布了旨在降本增效的Fit for Growth计划，目标是在2025年前节省10亿美元运营开支，其中3亿美元将被重新投入产品开发和商业发布，因此，到2025年，公司将净节省约7亿美元。这项计划包括裁员约1000人。而调整管线和人员的一个主要目的，就是为了全力以赴即将开启的Zurzuvae和Leqembi的上市商业化工作。

       产后抑郁仍是一片蓝海市场，渤健这次能否抓住机遇打一场漂亮的翻身仗，Zurzuvae在渤健的推广下能否成为“爆款”，值得期待。

       主要参考资料：

       1、FDA Approves First Oral Treatment for Postpartum Depression. Retrieved August 4, 2023 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-treatment-postpartum-depression.

       2、https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-sage-therapeutics-announce-fda-accepts-filing-new.

       3、A new generation of antidepressants: an update on the pharmaceutical pipeline fornovel and rapid-acting therapeutics in mood disorders based on glutamate/GABAneurotransmitter systems.Drug Discovery Today https://doi.org/10.1016/j.drudis.2018.11.007.