美国食品药品管理局（FDA）的加速批准途径始于1992年，最初是为鼓励艾滋病治疗药物的开发而设立的，后来慢慢扩展到其他临床急需治疗药物。这一政策的核心是允许使用替代终点，从而帮助FDA能够更快地批准某些药物。

       加速批准途径包括快速通道（Fast Track）、突破性疗法（Breakthrough Therapy）、优先审评（Priority Review），以及加速批准（Accelerated Approval）。其中，快速通道、突破性疗法和优先审评是特定药物资格认定，而加速批准是药物批准途径。

       FDA规定，加速批准的药物在上市后仍需继续开展确证性临床试验，来观察药物的临床疗效。如果药物能提供临床获益，最终将获得常规批准或完全批准。如果药物不能证实临床获益，FDA有权撤销原来的加速批准。

       加速批准政策自实施以来，已有近300个药品通过此途径获得批准，其中13%已被FDA撤销批准。不过，由于"后续研究失败"与"FDA试图撤回加速批准"之间存在漫长的鸿沟，因此，FDA对加速批准的撤回并不容易。

       Oncopeptides因核心产品被撤市，起诉FDA

       近日，Oncopeptides就其核心药物Pepaxto被FDA撤销加速批准一事，向FDA提出上诉，以求重回美国市场。

       Pepaxto（Melphalan flufenamide,Melflufen）是一款靶向氨肽酶的多肽偶联（PDC）药物。结构上，Pepaxto由烷化剂类化疗药Melphalan与对氟苯 丙 胺酸乙酯通过酰胺键结合而成。Oncopeptides利用PDC平台开发出Pepaxto，将烷化剂Melphalan有效荷载递送至肿瘤细胞中，随后，Pepaxto的偶联肽被氨肽酶裂解，释放出melphalan，起到特异性杀伤作用。临床前试验显示，Pepaxto杀死骨髓瘤细胞的效力比直接使用烷化剂高50倍。

       2021年2月，基于在骨髓瘤患者中的II期临床试验HORIZON的结果，FDA加速批准Pepaxto上市，并要求Oncopeptides继续开展验证性III期临床试验。

       在随后的III期临床试验中，Pepaxto在总生存期上表现不佳，使用Pepaxto的患者中位生存期为19.7 个月，而泊马度胺组的中位生存期为25个月，而且Pepaxto组增加了多发性骨髓瘤患者的死亡风险。

       2021年7月，FDA暂停了Pepaxto的III期临床试验，并发出了安全性警告。在当年10月底的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议上，对Pepaxto的安全性进行了评估。

       2021年10月，Oncopeptides主动提交了Pepaxto在美国的撤市申请，股价因此暴跌77%。几个月后，2022年1月，Oncopeptides却反过来表示撤回Pepaxto退市的申请，原因是Oncopeptides认为，在亚组分析中，虽然年轻人使用泊马度胺的存活率更高，但是对于老年人来说，使用Pepaxto的存活率几乎是泊马度胺的两倍。因此，Pepaxto要求FDA重新审查临床数据。

       2022年9月23日，ODAC以14:2的投票结果对"Pepaxto收益-风险状况是否对目前适应症患者群体有利？"这一问题给出了否定意见。2022年12月7日，FDA正式宣布撤销对Pepaxto的加速批准，禁止其在市销售。

       不过Oncopeptides并未接受失去美国市场的现状。今年8月，Oncopeptides对FDA的撤回提出上诉，抨击了FDA对试验结果的解释，并表示FDA对试验结果的分析不正确，Pepaxto不应该撤出美国市场。

       今年9月，Oncopeptides又在Haematologica杂志上发表文章，力证Pepaxto治疗组的无进展生存期数据更优。不过，这一结果对Pepaxto重返美国市场，或许助益不大。

       "加速批准"连遭挑战，FDA被赋予"加速撤回"权力

       在Pepaxto之前，罗氏的抗VEGF药物Avastin和AMAG的预防早产药物Makena在遭到FDA撤销"加速批准"后均提出了上诉。

       Avastin于2004年首次获FDA批准上市，用于和化疗药物联用治疗晚期大肠癌。后来其适应症慢慢扩展至非小细胞肺癌、肾细胞癌等。2008年，在罗氏的一再努力和坚持下，FDA加速批准Avastin治疗晚期乳腺癌的适应症。

       不过在2009年，罗氏提交的验证疗效补充临床试验中，Avastin组在无进展生存期的延长十分有限。2010年，ODAC以12:1的投票结果，建议撤销Avastin与紫杉醇联用一线治疗晚期乳腺癌的加速批准。

       罗氏当然不愿意失去晚期乳腺癌这个大市场，于是对FDA提起上诉。不过最终以撤销对Avastin的加速批准结束。2011年11月18日，FDA正式撤回对Avastin晚期乳腺癌适应症的加速批准。

       而预防早产药物Makena的撤市过程更为曲折。Makena最初由AMAG制药公司开发，2020年，AMAG被Covis制药收购。2011年，Makena获FDA加速批准上市，用于孕妇早产的预防。临床试验结果显示，Makena治疗组37周以下分娩的风险为36.3%，对照组为54.9%；35周以下分娩的风险为20.6%，对照组为30.7%。Makena能够显著降低早产风险约33%的概率。

       2019年，Covis姗姗来迟的递交了Makena临床III期结果，却未能达到预期临床获益，疗效甚至不如安慰剂。同一年，ODAC以9:7的投票结果建议Makena撤出市场。

       Covis并未接受这一建议，而是继续挣扎。直到2022年10月，FDA专就Makena问题举行了三天的听证会，最终以14：1的投票结果支持将Makena撤市。

       2023年4月6日，在听证会召开6个月后，FDA 正式发布了Makena的撤市决定。

       至此，一个已上市销售12年、最终被认定无效的加速批准药物终于退出了市场。从Makena 撤市过程中产生的253份相关文件和资料中，可见撤销加速批准流程的复杂、繁琐、耗时。

       为了提高FDA撤回加速批准药物的能力，去年6月，美国国会通过了一项改革法案。目的是让FDA对加速批准项目有更多控制权，包括FDA能够在加速批准之前要求药企进行验证性试验，可强制其及时完成等。而对于不能证明疗效的加速批准药物，FDA不需走很多流程就可将其从市场上快速撤出。

       主要参考资料：

       1.https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-confirm.

       2.Oncopeptides publishes two articles with results from ANCHOR and LIGHTHOUSE studies in Haematologica；Oncopeptides.

       3.FDA adcomm again votes to pull controversial pre-term birth drug from the market；Endpoints News.