NASH（非酒精性脂肪性肝病）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种极端发展形式，它是一种严重、渐进式的肝病，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致肝 脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝 脏肿瘤的产生。

       自1980年医学界提出NASH这一概念以来，针对NASH药物的研发已四十年有余，但至今尚未有NASH适应症的药物获批上市。吉利德、诺华、辉瑞等制药巨头纷纷折戟。主要因为NASH的发生机制复杂，其与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、炎症信号异常等多因素有关，以至于至今尚未完全清楚其发病机制。真正可改善肝代谢、炎症和逆转纤维化的NASH治疗药物仍在被全球市场期待。

       Intercept和差一点就成为首 款撞线药物的奥贝胆酸

       行业数据统计，2020年，NASH全球药物市场约19亿美元，预计到2025年，该市场将突破百亿美元大关，开发NASH药物的市场前景极为可观，吸引了制药巨头和Biotech的布局。今天的主角Intercept就是其中一员。

       这是一家深耕NASH领域多年的老牌药企，于2002年成立，一直致力于研发治疗慢性肝病的新疗法。2012年，公司IPO上市，之前完成了8轮融资，共计5.671亿美元。就是这样一家明星Biotech，如今却不得不卖身，其中主要与它的核心产品奥贝胆酸（OCA）有关。

       奥贝胆酸是一种法尼醇X受体（FXR）激动剂。FXR通常表达于肠道和肝 脏组织，是胆酸、炎症反应、纤维化与代谢通路的关键调节分子。FXR的活化可以降低在肝细胞内胆酸的浓度。

       奥贝胆酸于2016年5月获FDA批准用于二线治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC），这是一种慢性进展性自身免疫性肝病。由于长期肝内胆汁滞留积聚，从而损害肝细胞，导致肝硬化或肝瘢痕。随着肝硬化的发展，肝 脏瘢痕组织的数量增加，肝功能衰竭，需要进行肝 脏移植，是一种严重的肝 脏疾病。奥贝胆酸是近20年来FDA批准的唯一一款用于二线治疗原发性PBC的药物。

       然而在NASH适应症领域，奥贝胆酸却没有这么幸运，其申请上市之路充满了波折。2020年6月，FDA给出了奥贝胆酸治疗NASH引起的肝 脏纤维化新药申请的CRL，暂时拒绝了奥贝胆酸该适应症的上市申请。原因是奥贝胆酸基于替代组织病理学终点的潜在益处仍不确定，没有充分证据能够支持奥贝胆酸被批准用于NASH引起的肝 脏纤维化适应症。FDA建议Intercept针对奥贝胆酸进行长期研究，以证明其安全性和有效性。

       2022年7月，Intercept公布了奥贝胆酸III期临床研究REGENERATE研究的第二次中期分析数据：高剂量组有22.4%的患者实现了纤维化改善≥1级且NASH无恶化，安慰剂组有9.6%（p<0.0001）患者达到该指标，低剂量组没有达到统计学意义的改善。高剂量组瘙痒发生率为55%，低剂量组为33%，而安慰剂组为24%，同时奥贝胆酸组还有潜在的心血管风险，这对奥贝胆酸的长期使用是硬伤。

       2023年5月，FDA胃肠药物咨询委员会以12:2（2票弃权）的结果，反对加速批准奥贝胆酸作为NASH药物上市。

       被拒批后，Intercept很快做出了停止所有NASH相关投资以及重组公司业务的决定。在2023年6月发布的公告中，Intercept宣布将进行公司重组，裁员1/3，并终止所有NASH领域的投入，加强对验罕见的严重肝 脏疾病的关注。

       两个月后卖身，Intercept为NASH做出的贡献不会磨灭

       裁员重组并没有给Intercept带来转机。今年9月26日，Intercept宣布将以每股19美元的价格将奥贝胆酸和其他在研项目移交给制药公司Alfasigma，该交易预计在今年年底前完成。

       Alfasigma是一家专注于胃肠病学、血管疾病和神经科学的意大利制药公司，此次收购Intercept，将增加Alfasigma的胃肠病学和肝病学产品组合，扩大在美国的业绩增长。

       今年上半年，Intercept的奥贝胆酸凭PBC适应症，收入约1.52亿美元。此外，Intercept还在一项针对PBC患者的II期试验中评估奥贝胆酸与降脂药苯扎贝特联合使用的潜力。而且Intercept还与所有的仿制药生产厂家达成和解，在2031年之前不会将奥贝胆酸仿制药推向市场。Intercept管线中还有另外两款PBC药物处于后期研发阶段。

       虽然Intercept最终未逃过卖身的命运，但它为NASH研发做出的贡献将不会被磨灭。

         第一款撞线药物呼之欲出，国内NASH药物研发如火如荼

       经过几十年的经验积累和探索，目前NASH领域首 款撞线药物或即将出现。今年9月14日，Madrigal Pharmaceuticals宣布，FDA已接受其在研药品resmetirom治疗伴有肝纤维化的NASH成人患者的新药申请，并授予优先审评资格。PDUFA为2024年3月14日。

       Resmetirom是一种甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响包括血清胆固醇、甘油三酯水平以及肝 脏中脂肪病理性积聚的一系列健康参数。THR-β受体在肝 脏中的作用是肝 脏正常功能的关键。

       Resmetirom选择性高，能够避免激活介导肝 脏外甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝 脏部位被特异性摄取。在关键性临床试验MAESTRO-NASH中，更多接受resmetirom治疗的患者获得NASH症状缓解，且肝纤维化无恶化。

       2023年7月，Madrigal完成了向FDA滚动提交resmetirom的新药申请，用于治疗伴肝纤维化的NASH成人患者。一旦获批，resmetirom将成为首 款治疗NASH的药物。

       面对NASH这一大块蛋糕，国内药企研发激情拉满，目前布局NASH领域的本土公司有20多家，涉及靶点广泛。

       雅创医药的新一代非胆汁酸结构FXR激动剂HPG1860，在已公布的RISE研究中表现出了良好的安全性和耐受性。公司计划将HPG1860与新型THR-β激动剂HPG7233联合使用，以实现更好的疗效，同时保持良好的安全性。

       歌礼药业和合作伙伴Sagimet Biosciences共同开发的创新药脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂ASC40（TVB-2640）在治疗NASH患者的IIb期临床试验中取得了积极的临床数据，目前全球针对FASN抑制剂的研发较少，歌礼制药走在前列。另外，歌礼还广泛布局了NASH多个靶点药物研发，包括THR-β、FXR等。

       正大天晴则在开发口服泛PPAR激动剂Lanifibranor，该药由Inventiva公司研发。在治疗NAFLD的II期临床试验中，接受Lanifbranor治疗24周后患者肝内甘油三酯降低44%，安慰剂组该数值仅为12%。

       除了药物研发以外，由于NASH通常在早期没有明显症状，因此为了早筛查早确诊，诺和诺德与诊断专家法国科技企业Echosens合作，开发检测NASH的早期诊断工具，这将为诺和诺德NASH新药的研发提供助力。同时也将突破NASH领域除药物研发外的另一个难题：精确无创诊断。

       NASH的新药研发还在继续，在这条遍布荆棘的路上，永远少不了元老公司Intercept的一份贡献。

       主要参考资料：

       1、Alfasigma to Acquire Intercept Pharmaceuticals for $19.00 per Share in Cash, Expanding the Global Footprint of Alfasigma Via a Leader in Rare and Serious Liver Diseases - Intercept Pharmaceuticals, Inc.

       2、Intercept to sell in $800M cash buyout after second NASH rejection sank hopes – Endpoints News (endpts.com).

       3、https://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-announces-positive-data-fibrosis-due-nash-new-analysis.