双特异性抗体（BsAb，简称"双抗"）是通过细胞融合、重组DNA、蛋白质工程等技术制备的人工抗体，能够同时或先后特异性结合2种抗原或同一抗原的两个不同表位。与单抗相比，双抗通过双靶点信号阻断，能够防止耐药、介导更强的内吞作用等。

       鉴于双抗特有的优势，杀入双抗赛道的玩家越来越多。据公开数据统计，双抗相关临床试验数量以每年20.44%的速度持续增长。截至目前，全球已批准13款双抗上市，今年，双抗领域有哪些新的进展？

       全球已获批上市双抗产品（来源：公开资料）

       2023年新获批双抗药物

       2023年以来，共获批4款双抗药物。2023年5月19日，艾伯维与Genmab宣布，FDA批准其双抗新药Epcoritamab（商品名：Epkinly）上市，用于治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，这是一款CD3/CD20双抗药物，能够同时靶向B细胞上的CD20蛋白和T细胞上的CD3蛋白，达到对CD20阳性的癌细胞杀伤的目的。

       2023年6月15日，FDA批准罗氏的Glofitamab（商品名：Columvi）获批上市，用于复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），或起源于滤泡性淋巴瘤的大B细胞淋巴瘤（LBCL）成年患者，患者接受过二线或二线以上全身治疗，Epcoritamab是FDA批准的罗氏第2款CD3/CD20双抗。

       2023年8月10日，FDA批准强生的双抗Talquetamab（商品名：Talvey）上市，用于先前至少接受过4种治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。

       Talquetamab是一款GPRC5D/CD3双抗。GPRC5D（G蛋白偶联受体C5家族亚型D）是一种在MM浆细胞表面高度表达的孤儿受体，其过度表达与MM患者的不良预后和肿瘤负荷密切相关，且与B细胞成熟抗原（BCMA）彼此独立表达，是继BCMA后下一个复发/难治性MM的强势靶点。

       Talquetamab能够激活带有CD3受体的T细胞，并诱导其杀伤GPRC5D表达阳性的MM肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。

       2023年8月14日，FDA批准辉瑞的Elranatamab（商品名：Elrexfio）用于治疗复发性或难治性MM患者，这些患者之前接受过至少4种疗法，包括蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节剂(IMiD) ，和抗CD38单克隆抗体。

       Elranatamab是一种人源化IgG2a T细胞接合双特异性抗体，旨在靶向在肿瘤细胞上高表达的BCMA和T细胞表面的CD3。

       2023年国内双抗企业融资情况

       除了已获批上市4款双抗药物外，今年以来，双抗赛道也产生了多笔融资，据不完全统计，2023年至今，国内双抗赛道有20余家完成融资。

       2023年国内双抗企业融资情况（来源：公开资料）

       双抗赛道新进展

       在资本的推动下，国内双抗赛道迎来了一些新进展。

       再鼎的特泊利单抗（Tebotelimab，MGD013）是一款靶向PD-1和LAG-3的双抗，能够同时阻断PD-1和LAG-3信号通路，以维持或恢复耗竭T细胞的功能。可用于治疗头颈部鳞状细胞癌、胃癌、乳腺癌、弥散性大B细胞淋巴瘤等。特泊利单抗原研由MacroGenics研发，2018年11月，再鼎医药与MacroGenics达成合作，获得Tebotelimab在大中华区独家开发及商业化授权。

       在今年公布的Tebotelimab对于既往靶向治疗和/或免疫治疗失败的晚期肝细胞癌（aHCC）患者的研究中，有13例患者在剂量递增阶段接受了Tebotelimab治疗，结果未观察到剂量限制毒 性；研究中的客观缓解率（ORR）为3.3%，疾病控制率（DCR）为50.0%。免疫检查点抑制剂（ICI）经治组的缓解持续时间（DOR）为9.2个月，在ICI初治组仅有4例患者有反应，中位DOR为5.8个月。ICI经治组和ICI初治组的中位无进展生存（PFS）分别为2.4个月和3.1个月，两组均未达到中位总生存期（OS）。

       康宁杰瑞的 Elranatamab (KN046)是一种人源化IgG2a T细胞结合双抗，其靶向肿瘤细胞高表达的BCMA和T细胞表面的CD3。Elranatamab原研由辉瑞开发，用于治疗复发或难治性MM患者。

       Elranatamab曾被FDA和EMA授予用于治疗MM的孤儿药认证。此外，FDA还授予了Elranatamab用于复发或难治性MM的快速通道和突破性疗法认证，EMA授予了Elranatamab用于复发或难治性MM的PRIME认证。

       今年上半年获得两轮融资的企业益科思特，其基于公司独有的FIST平台，设计出靶向CD3和CD19，适应症为非霍奇金淋巴瘤、复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的双抗药物YK012，该药物于今年5月正式启动I期临床研究。

       绿竹生物基于其Fabite技术平台，开发了K193及K333双抗产品。其中K193是一款靶向CD19/CD3的双抗，正在国内进行I期临床研究，预计今年第四季度完成I期临床研究；计划于2027年第四季度完成II期临床试验，并于2027年向CDE提交NDA。K333是一款靶向CD33/CD3的双抗，目前正在进行临床前研究。

       自1960年Nisonoff等首次提出双抗的概念以来，双抗就成为了科学家们追逐的一个梦想，随着单克隆抗体技术，基因工程技术以及各类双抗平台的出现，目前无论是国内还是海外，双抗市场规模均呈现出飞速发展的趋势，未来双抗研发领域将迎来越来越多的临床突破。

       参考来源：

       1. U.S. Food and Administration. FDA grants accelerated approval to epcoritamab-bysp for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma and high-grade B-cell lymphoma. Accessed May 24, 2023.

       2. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-talquetamab-tgvs-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma.

       3.https://investors.pfizer.com/Investors/News/news-details/2023/Pfizers-ELREXFIO-Receives-U.S.-FDA-Accelerated-Approval-for-Relapsed-or-Refractory-Multiple-Myeloma/default.aspx.

       4.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/761309s000lbl.pdf.