ADC赛道的交易，仍然停不下来。10月19日，默沙东宣布与第一三共达成合作协议，双方将联合开发第一三共的3款DXd抗体偶联药物（ADC）项目，分别为patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatog deruxtecan（R-DXd）。这是继2022年默沙东与科伦博泰达成总额高达118亿美元的三笔合同后，默沙东在ADC领域的又一次大手笔合作。

       默沙东/第一三共：ADC技术平台奠定合作基础

       默沙东与第一三共合作的三款ADC产品，均利用第一三共专有的DXd ADC技术设计，由单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接子连接多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷生成。

       该DXd ADC技术平台在毒素和连接子上做出了重要创新。基于此平台，第一三共研发出了大名鼎鼎的ADC药物Enhertu（DS-8201），创造了有史以来销售额最大的ADC产品记录。

       本次合作协议涉及了三款ADC药物：HER3-DXd、I-DXd和R-DXd。其中HER3-DXd是第一三共基于DXd-ADC技术平台独立研发的全球首 款HER3 靶向 ADC。

       HER3是EGFR家族蛋白之一，一般状态下，HER3处于非激活状态。其虽然有部分激酶活性，但是比EGFR活性大概弱1000倍。由于无法形成同源二聚体，只能通过与EGFR或HER2形成异源二聚体，从而激活下游的信号通路。HER3的高表达往往与疾病进展和/或预后不良有关，且和部分肿瘤的进展和转移相关。HER3在多种不同的实体瘤中均有过表达，包括非小细胞肺癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌及黑色素瘤等。

       第一三共的HER3-DXd在关键II期HERTHENA-Lung01临床试验中，取得了良好的结果。在225例EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，HER3-DXd组患者确认的客观缓解率（ORR）为29.8%（95% CI：23.9～36.2）。其中1例完全缓解（CR），66例部分缓解（PR），99例疾病稳定（SD）。中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月（95% CI：4.9～7.8），疾病控制率（DCR）为73.8%（95% CI：67.5～79.4）。中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月（95% CI：5.1～5.9个月），中位总生存期（mOS）为11.9个月（95% CI：11.2～13.1个月）。

       第一三共计划于2024年3月之前向FDA递交HER3-DXd三线治疗携带EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请。

       I-DXd是一种采用DXd ADC技术设计的一款靶向B7-H3的ADC药物。B7-H3是一种跨膜蛋白，和PD-L1同属于B7家族。B7-H3在多种肿瘤细胞中存在过表达，包括肺癌、前列腺癌和食管癌等，与肿瘤的不良预后相关。大约65%的小细胞肺癌（SCLC）患者中B7-H3呈高表达，这与疾病进展和较低的生存率相关。

       I-DXd由人源化抗B7-H3 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。在既往接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中，经过11.7个月的中位随访，客观缓解率（ORR）为52%，中位无进展生存期（mPFS）显著延长5.6个月，在重度治疗过的SCLC患者中显示出稳健而持久的疗效。

       R-DXd是一款靶向CDH6的ADC，目前正在进行首 个人体临床试验。CDH6是一种在多种肿瘤（尤其是肾细胞癌和卵巢癌）中过度表达的粘连蛋白家族蛋白。CDH6 过表达与肿瘤的生长和增殖有关，并与肾细胞癌的不良预后相关。

       R-DXd目前正在进行针对耐药或难治性晚期肾细胞癌、卵巢癌成人患者有关安全性和有效性的临床研究。

       默沙东的"ADC帝国"

       默沙东为了延长旗下免疫肿瘤产品Keytruda（K药）的生命周期，联合ADC是重要的方向，因此，为了进一步巩固肿瘤领域的优势地位，默沙东对ADC赛道重视有加。此前曾三次牵手科伦博泰，交易总额超百亿美元；此次与第一三共合作3款，根据协议，默沙东将支付45亿美元预付款、10亿美元的研发费用相关可退还预付款，以及最高165亿美元的商业里程碑金额，总金额高达220亿美元，创历史新高。第一三共的股价因此涨幅高达18%，创下历史最高纪录。

       除此之外，默沙东还于2020年11月以27.5亿美元收购VelosBio公司，获得了一款靶向ROR1的ADC产品VLS-101，它由靶向ROR1的单克隆抗体与名为甲基澳瑞他汀E（MMAE）的化疗药物连接而成。在人类血液瘤和实体瘤小鼠模型中，VLS-101显示出强大的抗肿瘤活性。

       在一项VLS-101治疗淋巴系统恶性肿瘤患者的I期、首次人体剂量递增研究中，数据显示，VLS-101在15例套细胞淋巴瘤患者中，ORR为47%，其中4例部分缓解，3例完全缓解。在5例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，ORR为60%，其中1例部分缓解，2例完全缓解。在其他肿瘤类型的患者中未观察到ORR。VLS-101目前正在全球开展多项Ⅱ/Ⅲ期临床研究。

       迄今为止，ADC赛道的合作金额已超过千亿美元。默沙东将ADC联合视作其业绩增长的下一个拐点，那么这个愿望能实现吗？

       主要参考资料：

       1、Daiichi Sankyo and Merck Announce Global Development and Commercialization Collaboration for Three Daiichi Sankyo DXd ADCs.

       2、《晚期癌症OS和PFS几乎翻倍！重磅ADC/Keytruda组合疗法3期结果亮眼》，药明康德，2023-10-19.

       3、默沙东官网.