2023年10月23日国家药品监督管理局发布了《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）》，该公告规定内容作为持有人应该必须看，尤其是已经发生委托业务的持有人更应该看，否则将面临依法暂停其委托生产活动、依法吊销药品生产许可证或者核减相关生产范围、甚至依据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规进行查处。

       该篇公告共涉及单位有四个：

       1、申请人（持有人）

       2、委托企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门

       3、受托生产企业

       4、受托企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门

       该公告主要强化了持有人以及委托企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部的履行责任和监督责任，至于受托企业和受托企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门的责任则没有过多加强，下面我们主要来看看该公告具体对持有人的要求有哪些：

       一、资质特殊要求

       1、委托生产无菌药品：持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。

       2、委托生产中药注射剂、多组分生化药：持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。

       二、中药注射剂、多组分生化药要求

       1、人员要求见上；

       2、产品生产销售：产品应当具有近五年连续生产销售记录，且未发生过严重不良反应和抽检不合格的情况。

       3、产品研究：对拟委托生产的中药注射剂或者多组分生化药开展化学成分研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法研究、持续稳定性考察研究、全面毒理学研究和药品上市后研究。

       4、现场审核及评估：持有人还应当对受托生产企业以及中药提取物、动物来源原材料制备过程的药品GMP符合情况进行现场审核，并对受托生产企业检验能力进行评估。

       5、报告省局内容：持有人应当向所在地省级药品监管部门提交上述研究资料、药品GMP现场审核报告和检验能力评估报告、近五年产品生产销售记录、不良反应监测总结报告、关键岗位人员的资质证明材料及受托生产企业同类型制剂产品近三年连续生产的记录。

       6、委托期间管理：在委托生产期间，持有人应当每年对受托生产企业以及中药提取物、动物来源原材料制备过程的药品GMP符合情况进行现场审核，并对受托生产企业检验能力进行评估。

       7、重点工作：

       7.1.体系建立：持有人应当建立覆盖生产用主要原料（包括生物材料、中药材、中药饮片、中药提取物、动物来源原材料等）生产过程的质量管理体系。

       7.2.供应商管理：持有人应当每年对生产用主要原料的供应商进行现场审核；委托生产品种涉及多场地生产的，应当确保各场地生产用主要原料的产地、来源、供应商和质量标准等一致。

       7.3.驻场管理：在委托生产药品期间，持有人应当选派具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；派驻人员工作职责应当在质量协议中予以明确。

       7.4.检验管理：药品生产过程中，由受托生产企业对物料、中间产品（原液）、成品进行检验的，持有人应当自行或者委托第三方，定期对主要原料、中间产品（原液）、成品开展抽样检验。

       7.5.检验抽查原则：原则上，每生产10批次成品，对主要原料、中间产品（原液）、成品至少抽样检验1批次；生产成品不足10批次的年度，当年对主要原料、中间产品（原液）、成品至少抽样检验1批次；发生重大偏差或者存在重大不良趋势的，持有人应当对主要原料、中间产品（原液）、成品的相关批次逐批抽样检验，并开展持续稳定性考察；发生重大变更的，持有人应当在变更获批后至少对连续3批成品逐批抽样检验。相关要求应当在质量协议中予以明确。

       7.6.立即自查内容：见下文第六项

       三、受托企业信用管理

       1、不良信用记录情形包括：

       近一年内存在两批次产品抽检不合格的。

       近三年内监督检查结论存在不符合药品GMP要求情况的。

       近五年内存在严重违反药品监管法规行为或者关键岗位人员存在失信记录的。

       2、委托期间管理：

       ● 在委托生产药品期间，持有人还应当每年向所在地省级药品监管部门定期提交上述审核报告和评估报告。

       ● 持有人还要派员驻厂对委托生产过程进行管理，确保生产过程持续符合药品GMP及法规要求。

       3、不良信用报告管理：

       ● 持有人应当向所在地省级药品监管部门如实报告。

       ● 持有人提交对受托生产企业药品GMP符合情况的现场审核报告、对受托生产企业检验能力的评估报告以及对受托生产企业前期违法违规行为整改情况的评估报告。

       四、持有人对受托企业管理要求

       1、部门及人员：持有人应当设立职责清晰的管理部门，配备与药品生产经营规模相适应的管理人员，按规定建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系。

       2、评估管理：持有人应当对受托生产企业的质量保证能力和风险管理能力进行评估，按规定与受托生产企业签订质量协议和委托生产协议。

       3、协议要求：应当监督受托生产企业履行协议约定的义务，确保双方质量管理体系有效衔接。

       4、审核管理：对受托生产企业的质量管理体系进行定期现场审核，确保生产过程持续符合法定要求。

       5、物料管理：持有人应当对物料供应商进行评估批准，定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核。

       6、原辅包管理：持有人应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的进厂检验严格管理，定期对受托生产企业的入厂检验结果抽查审核，确保相关物料符合药用要求和法定标准。

       7、放行管理：持有人应当制定药品上市放行规程，对受托生产企业的检验结果、关键生产记录和偏差控制情况严格审核，符合有关规定的，经质量受权人签字后方可放行上市。

       8、管理体系回顾：持有人应当结合产品风险定期组织对委托生产质量管理、生产管理等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于一次风险研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。

       9、变更管理：持有人应当按照药品监管有关规定和药品生产质量管理规范等要求建立药品上市后变更控制体系，制定内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，并认真实施；应当结合产品特点，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证后，确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者在年度报告中载明。

       10、检验及委托检验管理：持有人可以自建质量控制实验室开展检验，也可以委托受托生产企业进行检验，但应当对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核；持有人应当对受托检验的全过程进行监督。原则上，持有人或者受托生产企业不得再委托第三方检验；但个别检验项目涉及使用成本高昂、使用频次较少的专业检验设备，持有人可以委托具有资质的第三方检验机构进行检验；持有人应当对第三方检验机构资质和能力进行审核，与之签订委托检验协议，并向持有人所在地省级药品监管部门报告。

       五、共线管理

       1、排查风险：持有人和受托生产企业应当根据《药品共线生产质量风险管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染风险。

       2、控制措施管理：持有人应当定期对受托生产企业执行污染控制措施的情况进行检查，并根据风险评估情况设置必要的检验项目、开展检验，确保药品质量安全。

       3、受托企业义务：受托生产企业应当积极配合，并在委托生产协议中明确双方责任义务。

       六、立即自查要求

       1、自查依据：持有人对照《持有人监管规定》和本公告要求开展全面自查。

       2、自查内容：

       ● 覆盖药品研制、生产、经营、使用全过程质量管理体系的建立情况；

       ● 组织机构建立健全情况；

       ● 关键岗位人员配备情况；

       ● 对受托生产企业的质量管理体系定期审核情况；

       ● 培训考核、年度报告、药物警戒、药品追溯等制度建立实施情况；

       ● 结合产品风险，定期组织回顾分析情况；

       ● 定期组织自检或者内审情况。

       ● 生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人还应当对照本公告要求，重点对原料管理、派驻管理、抽样检验管理等情况进行自查。

       七、不得委托产品

       1、血液 制品、麻 醉药品、精神药品、医疗用毒 性药品、药品类易制 毒化学品依法不得委托生产；

       2、含麻 醉药品复方制剂、含精神药品复方制剂以及含药品类易制 毒化学品复方制剂依照有关规定不得委托生产；

       八、持有人后期工作方向

       ● 鼓励生物制品持有人具备自行生产能力。

       ● 生物制品持有人委托生产的，鼓励优先选择应用信息化手段记录生产、检验过程所有数据的药品生产企业。

       ● 鼓励多组分生化药的持有人自建生产用原料基地，加强对动物来源原材料的生产过程控制。

       ● 鼓励中药注射剂生产企业使用符合中药材生产质量管理规范（GAP）要求的中药材，进一步保证生产用原料的质量安全和稳定供应。

       鼓励持有人通过信息化手段加强委托生产过程的质量管理，切实落实持有人全过程质量管理主体责任。