目前，一年一度的ESMO（欧洲肿瘤内科学会）大会于10月20-24日在西班牙马德里正式召开。作为肿瘤领域全球规模大、水平高的学术会议，本次诸多新靶点、新疗法的临床数据进行了公布。

       ADC药物

       本次ESMO大会上，ADC药物仍带来不少新进展。在靶点方面，除了常见的HER2靶点迎来新进展外，靶向HER3、Trop2、Nectin-4、B7H3、B7H4、CDH6、PTK7等靶点的临床数据也相继公布。

       第一三/阿斯利康：Dato-DXd

       由第一三共和阿斯利康共同开发的Dato-DXd，是一种靶向TROP2的新型ADC药物，通过抗Trop-2单抗与表达Trop-2的肿瘤细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放有效载荷DXd，造成DNA损伤及肿瘤细胞死亡。而且载荷DXd具有膜渗透性，能穿过邻近肿瘤细胞发挥旁观者效应。

       在本次ESMO大会上，研究者报告了Dato-DXd在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效与安全性。在这项II期TROPION-Lung05研究中，共有137例患者接受了≥1剂Dato-DXd治疗。截至2022年12月，85.4％患者停止治疗，63.5％出现疾病进展，49.6％死亡。客观缓解率（ORR）为35.8%，疾病控制率（DCR）为78.8%，中位缓解持续时间（mDoR）为7.0个月；在EGFR突变的患者中观察到类似的治疗应答。

       复宏汉霖：EGFR-ADC和PD-L1 ADC

       在本次ESMO大会上，复宏汉霖以壁报形式展示了与宜联生物合作开发的靶向表皮生长因子受体（EGFR）的ADC产品HLX42以及靶向PD-L1的ADC产品HLX43的临床前研究数据。

       HLX42由高度特异性的EGFR人源化lgG1抗体分子与新型DNA拓扑异构酶- I抑制剂毒素偶联而成，其药物抗体比（DAR）约为8。由于EGFR在肿瘤细胞的增殖、修复及新生血管形成等领域起着重要作用，因此EGFR也成为开发ADC的热门靶点之一，旨在解决EGFR获得性耐药问题。不过，EGFR ADC的研发过程并非一帆风顺，目前全球仍未有EGFR ADC分子获批。

       HLX42的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放，具备较强的旁观者杀伤效应，独特的作用机制使得HLX42较同类ADC产品具有更大的治疗窗口，增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。

       HLX43是一种新型PD-L1靶向的ADC药物，由高度特异性的PD-L1人源化lgG1抗体分子与新型DNA拓扑异构酶-I抑制剂毒素偶联制备而成，其DAR约为8。

       临床前研究显示，HLX42和HLX43均在临床前研究中显示出良好的疗效和安全性，这两款新型ADC有望为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药患者及PD-1/PD-L1抑制剂难治性/耐药的肿瘤患者提供一种新颖的治疗方案。

       迈威生物：Nectin4 ADC

       Nectin4（脊髓灰质炎病毒受体4）是一种Ⅰ型膜蛋白，主要参与细胞与细胞之间的粘附过程，包括细胞间通讯、迁移等。研究发现，许多类型的癌症细胞中Nectin-4的表达显著增加，而且Nectin-4通过激活PI3K/Akt通路来促进肿瘤的增殖和迁移。因此，Nectin-4是开发肿瘤治疗药物的重要靶点。

       迈威生物的Nectin4 ADC 产品9MW2821在国内研发进度最快。在今年的ESMO年会上，9MW2821治疗实体瘤的I/II期研究初步结果进行了口头报告。在接受1.25mg/kg或以上剂量9MW2821治疗并可肿瘤评估的39例实体瘤受试者中， ORR为38.5%，DCR为94.4%，整体安全性良好；9MW2821还在乳腺癌和宫颈癌患者中也观察到了客观缓解。

       Claudin 18.2赛道新入局者

       Claudin蛋白是紧密连接分子，它的功能主要是调节屏障结构的渗透性。Claudin 18.2是Claudin蛋白家族中的一员，它是一种具有高度组织特异性的蛋白，正常生理状态下仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达。但是研究发现，在许多胃癌、胰 腺癌、食道腺癌等肿瘤中，Claudin 18.2却呈现高表达的现象。因此，Claudin 18.2成为实体瘤开发的一个理想靶点。

       基于此，Claudin 18.2赛道迎来了众多入局者，面临同质化竞争。国内天境生物经过长久摸索，发现了差异化突围之路。天境生物设计了一款能够同时靶向4-1BB和Claudin 18.2的双抗givastomig。

       4-1BB（CD137）是一种在CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞等免疫细胞表面广泛表达的共刺激受体，也是肿瘤领域的热门靶点。研究表明，4-1BB被激活后可以诱导T细胞和NK细胞活化，并产生持久的记忆应答。

       Givastomig在本次ESMO大会上亮相了第一项I期研究的结果。研究总共纳入了55例晚期实体瘤患者，结果显示，givastomig的安全性数据非常理想，剂量递增至15mg/kg时仍未出现剂量限制性毒 性（DLT）。在可评估疗效的20例患者中，共3例患者实现PR，4例患者为疾病稳定（SD）状态。

       小分子抑制剂

       在今年的ESMO大会上，和誉医药公布了两项自主研发的创新型小分子候选药物的结果，分别为成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）抑制剂Irpagratinib（ABSK011）和口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043。

       其中，ABSK011 BID队列在经治的FGF19过表达肝细胞癌患者中显示出突出的疗效（ORR 40.7%）；ABSK-011 BID初步疗效数据已显示良好的趋势，目前研究仍在进行中。

       和誉医药的ABSK043是一种生物利用度好、高选择性的小分子PD-L1抑制剂,可弥补临床使用中抗PD-1/抗PD-L1抗体的不足，如成本高、血脑屏障通透性差及免疫原性等。目前，ABSK043耐受性良好，未报告剂量限制性毒 性事件，且具有与单克隆抗体免疫检查点抑制剂一致的安全性特征。

       另外，在小分子抑制剂领域，国内药企还有信达生物的RET抑制剂 selpercatinib（塞 普替尼）、英派药业的PARP抑制剂senaparib等在大会上进行了临床数据的披露。

       今年的ESMO年会为业界带来了更多惊喜，同时也是中国药企入选LBA（口头报告）数量最多的一次，期待这些研究结果早日应用于临床，造福患者。

       参考来源：

       1. Tan C S, Gilligan D, Pacey S. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer[J].The Lancet Oncology,2015,16(9).

       2. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development[J]. Clinical Cancer Research. 2008. 14(23):7624-7634.

       3. Kwan B, Ramirez M, Jin S, et al. 783 SGN-PDL1V, a novel, investigational PD-L1-directed antibody-drug conjugate for the treatment of solid tumors[J]. 2021.