近日，Coherus BioSciences发布公告：FDA批准了由君实和Coherus共同开发的PD-1抗体特瑞普利单抗（toripalimab）上市，用于联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的一线治疗，其单药也获批用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗。

       特瑞普利单抗（中文商品名：拓益）是由君实生物独立研发的一款以PD-1为靶点的单抗药物，其上市申请是基于JUPITER-02（一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期临床研究）及POLARIS-02（一项多中心、开放标签、II期关键注册临床研究）的研究结果。

       在JUPITER-02研究中，结果显示：与单纯化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组一线治疗复发或转移性NPC患者的总生存期（OS）显著提高，3年OS率达到64.5%，死亡风险下降了37%（未达到vs 33.7个月，HR=0.63，P=0.0083），刷新了既往晚期NPC患者OS获益记录。

       POLARIS-02研究中，190例既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者接受了特瑞普利单抗单药治疗，在总体人群中观察到5例完全缓解（CR），34例部分缓解（PR）和40例疾病稳定（SD）患者，客观缓解率（ORR）为20.5％，达到主要研究终点。POLARIS-02结果显示，特瑞普利单抗表现出持久的抗肿瘤活性和生存获益，安全性可控，且无论患者PD-L1表达如何，均可获益。

       当前，多数NPC患者被确诊时病情通常已处于中晚期，并且约有10%的患者伴有远处转移，虽然早期NPC治疗后5年生存率达到90%左右，但晚期患者的生存率仍然较低。因此晚期NPC已成为当前严重危害人类健康的重要疾病之一。

       NPC的传统治疗方式包括手术治疗、放疗和化疗，其中放疗是其首选根治性治疗手段。但部分晚期NPC患者即便接受了放疗，仍会出现复发或者远处转移。因此，对于晚期NPC患者来说，亟需临床探索新的治疗方案来改善预后。

       特瑞普利单抗获批后，是首 个FDA批准用以治疗鼻咽癌的药物。不过，特瑞普利单抗的获批之路，荆棘颇多。

       2021年3月，君实生物与Coherus公司向FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌的BLA并获得了FDA滚动审评。2022年5月，君实生物发布公告，因"疫情限制出行"，FDA未能完成对药品生产管理体系的"现场核查"。2022年7月，FDA要求君实进行一项较容易完成的质控流程变更，后又再次向FDA申报上市。受疫情影响，FDA在当前审评周期内无法进行现场核查，上市申请审批进程再次延期。

       今年7月，君实生物表示，已于5月底顺利完成FDA对于特瑞普利单抗国内生产基地的现场核查，合作伙伴Coherus正在准备特瑞普利单抗在美国商业化的相关工作。

       今年10月28日，君实生物/Coherus宣布FDA批准特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性NPC患者的一线治疗，其单药也获批用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗。

       特瑞普利单抗成为FDA批准的治疗鼻咽癌的首 个免疫疗法，也是国产 PD-1在美国斩获的首 个上市批准，具有里程碑意义。而且特瑞普利单抗联合化疗有望成为鼻咽癌一线治疗的新标准疗法。预计市场规模在2027年可以达到2亿美元。

       国产PD-1出海，各显神通

       除了君实生物外，国内还有恒瑞医药、百济神州等在等待着PD-1产品通过FDA的审核。

       今年5月17日，恒瑞医药合作伙伴Elevar 宣布，已向FDA提交了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（camrelizumab，艾瑞卡）与小分子抗血管生成药物阿帕替尼（Rivoceranib，艾坦）联用，一线治疗不可切除肝细胞癌患者的新药申请。与索拉非尼相比，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组合能够显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。

       百济神州的PD-1抑制剂替雷利珠单抗（百泽安）在国内上市以来，已获批11个适应症，9个纳入医保。2023上半年以18.36亿元排名中国市场PD-(L)1销售额榜首。今年9月份，替雷利珠单抗获欧盟委员会批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)的成人患者。

       本次欧盟委员会的批准遵循了欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）基于 RATIONALE 302 研究的积极意见，这是中国PD-1产品首次成功在欧盟获批上市。

       另外，FDA已受理替雷利珠单抗的另一项上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的ESCC患者（FDA预计将在2024年下半年对该项申请做出决议）。

       目前，替雷利珠单抗已经在超过30个国家和地区开展了21项注册临床试验，美国、欧洲、英国等均已受理了替雷利珠单抗不同适应症的上市申请，ESCC适应症只是开始。

       值得一提的是，君实生物还布局了东南亚、拉美地区市场。今年3月，君实生物与康联达生技合作，设立合资公司在东南亚地区的9个国家，对特瑞普利单抗进行合作开发和商业化。5月，君实生物与瑞迪博士实验室达成合作，向后者授予巴西、墨西哥、哥伦比亚、阿根廷、南非等地区开发及商业化特瑞普利单抗的权益。

       无论是率先撞线的君实生物，还是仍在等待消息的百济神州等，他们都为中国创新药出海积累了丰富经验。特瑞普利单抗获FDA的批准不仅仅是对君实生物的肯定，更是对中国药企在创新药研发领域努力的回应。而中国创新药企的国际化之路才刚刚开始，未来任重而道远。

       参考来源：

       1. Coherus and Junshi Biosciences announce FDA approval of LOQTORZI in all lines of treatment for recurrent or metastatic NPC.

       2. Mai HQ,et,al.Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment in advanced nasopharyngeal carcinoma:a multicenter randomized phase 3 trial.Nat Med.2021 Sep;27(9):1536-1543.

       3. Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment in advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicenter randomized phase 3 trial.