时评：时隔两月，知名药企这款药因同一原因再次召回

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作者：老薛来源：老薛

2023-11-28

11月27日，美国FDA公布了诺华制药的一款环孢素口服溶液的召回公告。这次涉及到两个批次，均为100毫克每毫升浓度，保存于50毫升装量瓶中。原因是在研究不同批次产品时，发现一些瓶中有结晶析出。

后到期的反而先召回

美国FDA公布了诺华制药的一款环孢素口服溶液的召回公告

图源FDA

就在两个月前，9月11日，诺华曾因同一原因就环孢素口服液发起召回。

9月11日，诺华曾因同一原因就环孢素口服液发起召回

图源FDA

索性这一次连药品的外包装照片都没有公布，同一药品因同一原因被召回，并不是个例，但诺华这次事件有个奇特之处，在9月份召回的批次是FX001691，有效期到2025年12月。在11月27日公布的批次分别是FX001500、FX001582，有效期均为2024年9月。

在9月份召回的批次是FX001691

图源FDA

在11月27日公布的批次分别是FX001500、FX001582

图源FDA

也就是说，生产批次晚的，有效期后到的，反而被提前发现了结晶现象。理论上在发现该问题后，企业会对所有在售批次留样进行检查，尤其关注这个新出现的问题。而根据以往经验，结晶的出现与放置时间存在一定的关系，时间越长，越容易形成大的结晶。如果本身与外界相通，那么随着水分的溢出，及温度影响，就会出现结晶，可能结晶最终会把溶液中的组分全部聚集在一起。下图是一个酸度计，电极探头保存在高浓度氯化钾溶液中，如果长时间未添加更换保存液，就可能形成结晶。

酸度计

图源作者拍摄

如果结晶出现在注射液中而未被察觉，会引发注射部位的静脉炎和局部反应，甚至会引发血栓、中风等症状。2021年美国就有过因注射液结晶，而召回四批次阿昔洛韦注射液的案例。

较高的浓度，是容易产生结晶的一个条件，像20％浓度的甘露醇注射液，低温时就容易出现柱状、絮状、针尖状的结晶，而且一旦有结晶析出，在常温下就难以自然溶解。当然诺华这款产品是在企业内发现问题，必然不会是储存温度因素造成。甘露醇注射的特性使得加热溶解不影响临床使用，护士站使用前可以用55-70摄氏度加热溶解。需要注意的是，如果本身以塑料袋包装，要考虑形成的结晶是否对袋子有扎破等损害，一旦有破损，无菌性就没法保证，只能报废掉。

而出现在口服溶液中，则会导致有效组份的不均衡。本来50毫升里每次喝几毫升，都是一个剂量，现在不同了，可能一口下去都是溶剂，然后起不到药效；也可能一口下去都是结晶，剂量超标而从中毒。而且作为免疫排斥抑制剂，药物长期给药，对于药效的依赖比其他品种更为强烈。时隔一次召回两个月后，发现更早的批次也出现了同样的问题，这就需要药企去深挖背后的可能性。这也不再是一个孤例，多次重复出现同一质量问题，势必有个影响因素一直就没有去排除掉。

就像国内某知名钙类制剂被查出多个批次有质量问题后，时隔四个月，又被广东省局查出维生素D3含量不合格。就不太好解释得清，到底哪里出了问题。多个批次，所以未必是原料问题。除非能确定原辅料入厂检测忽略了一些指标，或者说有些指标的制定未必足够科学。就像11月24号，FDA公告召回的一个咪康唑硝酸盐脚癣喷雾粉中，查出来含有苯。查了一圈，也没发现原料里有这个杂质，最终确认是抛射剂里有这个杂质。大概之前没有去关注这个指标，从而漏检，该条属于推测，欢迎各位老师留言指正。

我们再返回头谈诺华这款召回的药，如果是国内发生短期内多个批次出现同一问题，这可能会造成经销渠道的恐慌，以及药监部门的注意，极有可能会进行有因飞检，从而帮企业纠偏。至于诺华会不会也有类似的遭遇，我们拭目以待。