不常见的微生物，常见的污染源

       11月21日，美国FDA公布了一则拜耳制药的召回通告。拜耳制药一款药物，因含有微生物污染而发起召回。

       图源 FDA

       就拜耳制药而言，是家非常大的制药公司，之前也曾有药品发起召回，分别是近千瓶A型血友病凝血因子VIII药物Jivi被贴上了另种药KogenateFS的标签；还有就是一些喷雾产品因被查出含有苯而召回。在中国2016年也曾有一次召回，是留样检中发现有降解率偏高，推测可能是人凝血因子VIII与原液中的痕量灭菌剂过氧化氢发生氧化反应导致，涉及两个批号，约三千多瓶。

2016年召回事件 图源 药监局提供

       此次召回的药物中文名为拉罗替尼口服液，用于治疗NTRK基因融合阳性的实体瘤。

       图源 FDA

       在常规的公司留样检测中，这款药被检出微生物短密青霉菌。考虑到用药人群的特殊性，尽管相关资料中短密青霉菌导致的人类疾病数据有限，但患者可能会因此出现血液及肺炎的真菌感染，企业还是决定发起召回，避免引起侵袭性疾病。截止公告之日，企业方并未收到相关用药的不良事件反馈数据。就该短密青霉菌而言，国家药品标准物质库中，并无该标准菌株。

       图源 国家药品标准物质网

       所以可靠数据有限，基于商业机构的菌株有从土壤中分离而得，因此土壤可能是该微生物的分布区域之一。不清楚具体的微生物来源是哪里，可能需要企业更严谨的内部调查，才能得出结果。

       而这款拉罗替尼药品，在中国尚无相关本土产品问世，综合搜索进口及国内，只有三个文号，分别是硫酸拉罗替尼口服溶液和两个硫酸拉罗替尼胶囊，文号均为拜耳所持有。

图源 药监局

       在具有TRK融合的成人肿瘤患者和婴儿型纤维肉瘤的治疗中有效，属于不可手术或晚期患者推荐用药。每天给药，直至肿瘤进展，或者对药物自身的毒性不可耐受。

       图源 《骨与软组织肉瘤化疗方案手册》

       拉罗替尼自2018年11月在美国批准上市，用于治疗成人和儿童具有神经营养受体酪氨酸激酶基因的实体瘤。直至2022年4月，在我国上市。在2023版《拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识》中，同样提到了考虑停药的指征，疾病有进展；不良反应不可耐受；对单用拉罗替尼的患者达到完全缓解6个月以上等。所以说，该药品属于长期用药的模式，此次召回，如果不能有其他批次上市，可能会使得终端用药需求加大。

       就微生物污染而言，在以前并不太关注具体的菌种具体是什么，印象中到了2010年后，药企才有了类似的要求。但绝大多数小企业是达不到这个水平的，倒是有商业化的菌种鉴定试剂，搭配着软件一起卖，不再是简单的做个革兰氏染色和一些生化反应就去下结论。

       微生物的鉴定可以从形态特征、生化鉴定、基因鉴定等渠道去做，像我们主种子库里的微生物，那属于已知种类，可以根据其独有的特征去评判，只要都满足，就算合格。而面对一个完全陌生的微生物，你要培养，要纯化挑单菌落。甚至有些微生物要有单独的培养基和培养条件，再一点点的去拼凑，可能是什么。就一个质检QC，如果不提供足够的资金资源支持，是根本判断不了的。

       明确具体的菌种是有现实意义的，一方面预估使用者可能会遭遇哪些症状，评估治疗用药费用和方案；再就是分析微生物是哪种渠道混入到药品中，做到后期预防；还有就是把这些微生物作为指向性的消毒标准，看现有的臭氧、VHP是不是能达到消毒效果等等。

       但这些依赖经济水准，你的药企有钱自然可以做到精细，没钱那就只能不断的清洁、消毒等等，以降低使用菌种鉴定的概率。曾有一篇国际微生物污染相关药品召回的分析文章，是统计了2013到2019年里中国、美国、澳大利亚、日本和新加坡的数据。428次召回与微生物污染有关，但只有176次是明确鉴定了菌种，可见微生物的鉴定，还有很大的提升空间。

       当一个高危药品，需要不断的去分析具体的污染，也就意味着需要有足够大的规模，否则无法去承担这种工作，像注射剂就是此种类型。或许，小微公司在注册选择品种时，就应该意识到，有些产品类型不是我们适合碰的。