近日，4D Molecular Therapeutics（4DMT）公司宣布，其眼科疗法4D-150的II期临床PRISM研究取得积极数据，消息公布当日，该公司股价涨了近一倍。第二日，4DMT接着宣布拟议公开发行2.5亿美元普通股，截止当日收盘时，公司股价暴涨84.62%，总市值达到13.81亿美元。

       利用诺贝尔奖技术打造平台的4DMT

       4DMT是一家临床阶段的基因疗法公司，专注于开发治疗眼科、肺部和心脏疾病领域的创新基因治疗药物。公司利用获得诺贝尔奖的定向进化技术，引领了定制和改进病毒载体的专有技术平台Therapeutic Vector Evolution。定向进化是一种高通量的平台方法，利用该技术通过定向进化，能开发出具有高度针对性的腺相关病毒（AAV）载体，可以将遗传物质递送到特定组织。

       目前，4DMT已从37个专有和多样化的载体库中评估了超过10亿个载体衣壳序列，并对其进行筛选，确定最 佳靶向载体。公司正在进行临床开发的有五种候选产品：用于DME（糖尿病性黄斑水肿）的4D-150、用于法布里病的4D-310、用于囊性纤维化的4D-710、用于XLRP（X连锁性视网膜色素变性）的4D-125，以及用于视网膜疾病的4D-110。

       成也AAV，败也AVV

       4DMT公司的重点是发现和开发有针对性和专有的AAV基因治疗产品，用于罹患严重遗传病患者的未满足医疗需求。在Therapeutic Vector Evolution的强大发现平台基础上，4DMT公司自2013年成立之初，备受大药企青睐，并且曾与罗氏、阿斯利康MedImmune达成多项协议。

       2015年，罗氏宣布和4DMT达成合作协议，共同开发和优化下一代AAV载体用于满足医疗需求较高的适应症。2016年再次扩大合作，以开发多种眼科产品。

       2018年，阿斯利康全球生物制品研发机构MedImmune和4DMT就慢性肺病基因疗法的开发及商业化达成协议，本次合作将利用4DMT公司的AAV载体创新发现平台，将编码治疗蛋白的基因插入到人类细胞中，以达到疾病治疗目的。

       与大药企的合作，使得4DMT的发展顺风顺水。然而2021年，一家专注眼科治疗的小公司Adverum Biotechnologies一项临床试验的失败，使得消极情绪传播到4DMT。

       Adverum Biotechnologies的主要基因疗法候选产品AVDM-022用于治疗DME，在一项临床试验名为Infinity的研究中，一名患者在随机注射高剂量ADVM-022（6 x 10×11 vg/eye）治疗30周后，出现低渗性，并伴有胰腺炎和视力丧失的严重不良反应。

       受此影响，4DMT股价从40多美元跌到了24美元。接着罗氏宣布与4DMT终止合作。4DMT的股价再次跌至21.61美元。

       但是4DMT并未因大药企的否定而放弃。

       4D-150力挽狂澜

       4D-150是一款玻璃体内注射AAV基因药物，基于Therapeutic Vector Evolution平台研发，用于治疗DME。这是一种视网膜疾病，致病因素为眼部血管过度渗出液体，导致视网膜肿胀及病情进展后的视力丧失。尽管目前市场上使用抗VEGF药物来治疗DME，但许多患者收效有限，且需要频繁注射，如常用的眼用抗VEGF药物Lucentis（雷珠单抗）需要一月一次注射，阿柏西普则需要三个月一次。

       4D-150由表达阿柏西普和VEGF-C RNAi的有效载荷以及4DT专有的玻璃体内递送载体R100组成，可抑制4种血管生成因子VEGF A, B, C和PlGF；4D-150被设计为6个月给药一次。

       从此次披露数据来看，经过24周的随访评估，在高剂量组中，84%的患者不需要补充注射阿柏西普；在低剂量组中，只有1名患者需要补充注射阿柏西普。此外，高剂量组和低剂量组中分别有63%和50%的患者在接受治疗后的24周内无需阿柏西普的支持治疗。

       另外与接受阿柏西普治疗相比，接受4D-150治疗患者的视力和中央亚视野厚度（CST）均保持稳定。在安全性方面，试验中没有发现明显的炎症实例，所有患者均未使用局部类固醇。

       4DMT计划于2025年第一季度启动4D-150的Ⅲ期研究，旨在对比较高剂量4D-150和阿柏西普进行对比的非劣效性研究。

       目前，市场上对能够提高DME治疗疗效和持久性的新疗法的需求尚未得到满足，4D-150有潜力成为该领域更好的治疗药物，这也是4DMT股价攀升的原因。未来4D-150能够在眼科市场分一杯羹吗？我们持续关注。

       主要参考资料：

       1.https://ir.4dmoleculartherapeutics.com/news-releases/news-release-details/4dmt-presents-positive-interim-data-randomized-phase-2-prism.

       2.https://ir.4dmoleculartherapeutics.com/news-releases/news-release-details/4d-molecular-therapeutics-announces-proposed-public-offering-1.

       3.https://investors.adverum.com/news-releases/news-release-details/adverum-biotechnologies-provides-update-infinity-trial.