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       5月20日，信念医药宣布，其旗下单次静脉给药的腺相关病毒（AAV）血友病B基因治疗在研药物（BBM-H901注射液）的临床研究取得重大进展，相关临床结果发表在血液学权威期刊《柳叶刀-血液病学》上。

       研究共纳入10例重型/中重型血友病B患者，静脉输注5×1012vg/kg BBM-H901注射液。完成中位58周随访，凝血因子IX活性（FIX:C）达到平均36.9±20.5IU/dl。结果显示，与国际同类研究相比，BBM-H901注射液起效迅速，载体衍生FIX: C在基因治疗后24h内即可表达，1周时达到57.1±20.2 IU/dl，并在中位5（1,6）周时达到FIX:最高值64.1±22.5 IU/dl。

       经治疗后，BBM-H901给患者带来了显著临床获益。患者中位年化出血率从12次减少至0次；中位靶关节数从1.5个减少至0个；中位FIX药物输注次数从53.5次减少至0次。此外，BBM-H901也展现出良好的安全性，整个随访过程中无3-4级不良事件（AE）发生。

       综上，BBM-H901注射液已经在中国人群中证实了其安全性和有效性，实现了血友病B的长期治疗，缓解了相关并发症的发生，显著增加了患者获益，具有重大现实意义。

       BBM-H901是信念医药开发的一款腺相关病毒（Adeno-associated virus，AAV）基因治疗在研药物，其采用人肝 脏靶向性AAV衣壳，使得该候选药能够高效感染肝细胞，大大缩短药物在血液中的驻留时间，降低衣壳产生的免疫反应。

       血友病与基因治疗

       血友病是一类X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，主要分为两大类：血友病A(也称为甲型血友病)和血友病B(也称为乙型血友病)，分别因凝血因子VIII (FVIII，Factor VIII)或凝血因子IX (FIX，Factor IX)基因突变导致凝血因子的缺乏而引起。血友病A在男性婴儿中的发病率为1/5000，血友病B为1/25000，血友病重症患者血浆相应凝血因子含量小于正常人的1%，会频繁发生自发性出血，如关节内出血、软组织血肿、腹腔出血和脑出血等，最终导致严重的关节病、慢性疼痛，显著影响患者生活质量与寿命。

       由于血友病是十分典型的单基因突变引起的罕见病，所以基因疗法对其治疗效果较为明显。所谓基因治疗是指利用遗传物质治疗或预防疾病的一种方法。基因治疗的成功依赖于使用合适的载体将遗传物质安全有效地递送到受影响的细胞中。AAV介导的血友病基因治疗经临床试验证明了其有效性。

       AAV载体基因疗法治疗血友病B的国内外药企布局

       AAV是一种单链DNA病毒，它由蛋白衣壳和长度为4.7kb的单链DNA基因组构成。AAV载体是一种很有前途的基因传递工具，因为它们具有出色的安全性（很少整合到宿主基因组中），并且可以转染分裂细胞和非分裂细胞，具有广泛的组织趋向性，能够转导多种物种，并实现持续、高水平的表达。

       作为基因治疗中常用的一种病毒载体，AAV因具备低免疫原性、高靶向性且能长期稳定地表达外源基因等优势，是目前最广泛使用的基因治疗工具之一。在AAV基因疗法领域，血友病是名列前茅的热门赛道，国内许多公司更是重金布局。

       Pfizer/Spark——SPK-9001

       SPK-9001是Pfizer/Spark开发的一款针对血友病B的基因治疗药物，目前处在III期临床阶段。SPK-9001由具有肝特异性的生物工程衣壳AAV2，肝特异性启动子和密码子优化的FIX-Padua转基因组成。现在的SPK-9001已对AAV载体经过了优化，同时也对搭载的FIX基因进行了优化。

       Sangamo——SB-FIX

       SB-FIX由Sangamo公司开发，是一款针对血友病 B的研究性基因疗法。SB-FIX的设计目标是将F9基因永 久地和精确地整合到DNA中。通过改变DNA序列，该疗法可以让血友病B患者制造自己的IX因子蛋白。SB-FIX是首 个使用ZFN基因编辑技术的基因疗法，目前处于临床I期。

       Freeline——FLT180a

       FLT180a是Freeline公司研发的一款用于血友病B治疗的研究性基因疗法，其主要借助AAV基因载体将含有凝血因子IX的基因递送到患者肝细胞中，促使机体产生凝血因子IX，从而达到治病效果。

       天泽云泰——VGB-R04

       VGB-R04是天泽云泰自主研发的首 个AAV基因治疗产品，用于治疗血友病B。VGB-R04在静脉注射后，通过AAV衣壳蛋白介导的靶向肝 脏细胞转导，将VGB-R04表达盒递送至细胞核。VGB-R04表达盒以游离DNA的形式存在，在肝 脏细胞中表达凝血因子Ⅸ高活性天然变体（hFIX Padua）蛋白，hFIX Padua蛋白分泌入血，替代缺失的FIX发挥作用，从而纠正血友病B患者的凝血障碍。

       2021年12月27日，VGB-R04的首 个临床研究在中国医学科学院血液病医院顺利启动；2022年1月28日，VGB-R04的临床试验申请获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理。

       除了B型血友病外，基因治疗还可应用于A型血友病、眼部疾病、中枢神经系统疾病的治疗。

       目前血友病B的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，长期输血给患者带来许多副作用和很大的经济负担。随着基因治疗概念的发展和疗法开发，基因治疗作为一次治疗、长期甚至终身治愈的潜在疗法被广泛关注。

       AAV基因疗法拥有巨大的治疗潜力，同时这类创新疗法的推进总是机遇与风险并存的，当前，在疗法本身、递送载体等方面，仍有很多需要深入研究和解决的问题。另外对于已经进入临床转化阶段的企业来说，不仅要扎实并且快速的构建起技术优势，同时还需完善体系流程，以确保符合质量要求及法规要求。

       参考来源：

       1.Safety and activity of an engineered, liver-tropic adeno-associated virus vector expressing a hyperactive Padua factor IX administered with prophylactic glucocorticoids in patients with haemophilia B: a single-centre, single-arm, phase 1, pilot trial. Retrieved May 19，2022, from?https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(22)00113-2/fulltext；

       2.https://sparktx.com/press_releases/first-patient-dosed-pompe/；

       3.Nathwani AC, Tuddenham EG, Rangarajan S, Rosales C, McIntosh J, Linch DC, et al. Adenovirus-associated virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B. N Engl J Med. 2011;365(25):2357-65.