TIM3（T 淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白-3）是TIM家族的一个受体蛋白，在T细胞、Treg细胞（T调控细胞）、先天免疫细胞表面表达。TIM3是一类负调控免疫检查点，其作用机制为通过抑制T辅助细胞（Th1和Th7）、诱导CD8+T细胞耗竭、促进Treg细胞成为免疫抑制的细胞群等途径发挥免疫抑制作用。

       TIM-3是继PD-1、CTLA-4后，研究较多的免疫治疗靶点之一。研究发现，对于抗PD-1单抗治疗无反应或者产生耐药性的患者往往与TIM-3 的表达高度相关，这一高表达可导致免疫逃逸。因此，针对TIM3和PD1通路的联合用药研究具有广阔前景。

       虽然TIM-3是目前研究最多的免疫治疗靶点之一，但目前国内外尚无药物获批上市，国内外研发进度靠前的产品如下。

       诺华：Sabatolimab（MBG453）

       Sabatolimab（MBG453）是诺华开发的一款直接靶向于TIM-3的人源化IgG4k抗体，用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病（AML），可以创新性地同时靶向髓系白血病细胞和免疫细胞，不但能杀伤癌细胞，而且可能增强免疫细胞的活力，曾被诺华寄予厚望。

       不过，今年1月底，诺华在财报中宣布，Sabatolimab联合治疗中度、高或极高风险MDS或慢性粒单核细胞白血病-2（CMML-2）的III期研究未达到总生存期（OS）的主要终点。基于此，诺华已决定终止该药物的临床研发，并从公司研发管线中剔除。

       GSK：TSR-022

       TSR-022是由Tesaro公司（被GSK收购）研发的一款人源化抗TIM-3 IgG4抗体，其适应症聚焦于非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌、黑色素瘤等实体瘤。

       在TSR-022进行单药治疗的临床试验中，31例肿瘤患者达到了疾病稳定（SD），1例平滑肌肉瘤患者出现部分反应（PR），并且未观察到剂量限制毒性。

       这些数据为TSR-022与PD-1抗体联合治疗奠定了基础。这一推测也在临床试验中得到了验证，在202例PD-1/PD-L1抗体难治的NSCLC患者中，与固定剂量的TSR-042（一种PD-1抗体）联合使用的情况下，随着TSR-022的剂量增加其显示出的临床活性也在增加，且未观察到剂量限制毒性。

       这说明TSR-022可与 PD-1/PD-L1等抗体起到协同作用，用于治疗PD-1/PD-L1耐药的患者。

       罗氏：RO7121661

       罗氏研发的RO7121661是一种TIM-3/PD-1双特异性抗体，可靶向TIM3和PD-1双靶点。目前正在进行一项针对晚期转移性实体瘤患者的 II期研究。

       恒瑞：SHR-1702

       SHR-1702是恒瑞研发的一款抗TIM-3单抗，早在2019年，恒瑞就开展了SHR-1702单药或联合PD-1抗体（卡瑞利珠单抗）治疗晚期实体瘤的I期研究，旨在确定SHR-1702单药或联合卡瑞利珠单抗在晚期实体瘤受试者中的剂量限制性毒性与最大耐受剂量等，不过目前该药仍处于I期临床阶段。

       正大天晴：TQB2618

       TQB2618是正大天晴研发的一款靶向TIM-3受体的人源化单抗。针对该产品，正大天晴开展了多项临床研究，包括：联合去甲基化药物在复发难治性急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征受试者中的I期临床试验；联合抗PD-L1单抗贝莫苏拜单抗（正大天晴研发）在晚期实体瘤患者中的Ib期临床试验；联合贝莫苏拜单抗一线标准治疗失败后的复发广泛期小细胞肺癌患者的Ib/II期临床试验；联合派安普利单抗(正大天晴和康方生物联合研发的一款抗PD-1抗体)治疗复发/转移性鼻咽癌患者的II期临床研究等。

       百济神州：surzebiclimab

       surzebiclimab是百济神州研发的一款抗TIM-3人源化IgG1单克隆抗体，目前正在进行与替雷利珠单抗联用治疗晚期实体瘤的研究。

       作为免疫检查点的后起之秀，目前开发TIM-3靶点的公司并不多。据不完全统计，目前处于在研阶段的TIM3药物约33款，大部分处于临床前阶段。由于选择性激活TIM-3从而导致免疫逃逸是PD-1抗体免疫治疗过程中发生耐药的主要机制，可见TIM-3抗体应用前景巨大。对TIM-3抗体及其应用的研究还需要进一步探索，目前国内外研发进展相差不大，国内公司或可大有所为。

       主要参考资料：

       1、Romero, Diana. "PD1 says goodbye, TIM3 says hello." Nature Reviews Clinical Oncology 13.4 (2016): 202-203.

       2、Ngiow, Shin Foong, et al. "Anti-TIM3 antibody promotes T cell IFN-γ-mediated antitumor immunity and suppresses established tumors." Cancer research (2011).

       3、https://stke.sciencemag.org/content/14/687/eaba0717.

       4、BlockingTIM-3 in Treatment-Refractory Advanced Solid Tumors: A Phase Ia/b Study ofLY3321367 with or without an Anti-PD-L1 Antibody.ClinCancer Res2021 Jan 29;clincanres.4405.2020.