近日，精神分裂症领域再传坏消息。致力于精神药物研发的Minerva Neurosciences公司宣布，FDA就其Roluperidone药物用于治疗精神分裂症阴性症状的新药申请（NDA）发出了完整回复函（CRL）。

       Roluperidone是一款5-羟色胺2A（5-HT2A）受体和σ2受体拮抗剂，其旨在避免直接阻断多巴胺能受体（第一代和第二代抗精神病药的关键药理学靶点），同时保持对5-HT2A 的特定亚型血清素受体（第二代抗精神病药的另一个关键靶点）以及其他药理学靶点（σ2和肾上腺素能-α1A）的阻断，用于治疗精神分裂症患者阴性症状。

       Roluperidone最初由Mitsubishi Tanabe公司开发。2007年8月，Minerva Neurosciences与Mitsubishi Tanabe达成许可协议，获得roluperidone在除中国、日本、印度和韩国等亚洲国家以外地区的独家开发和商业化权益。

       Roluperidone一波三折，终折戟

       事实上，早在2022年8月22日，Minerva就向FDA提交了roluperidone的NDA。2022年10月，Minerva收到了FDA的CRL。同时FDA表示，Minerva可以进行type A会议讨论CRL的内容。不过在2022年11月30日举行的type A会议之后，FDA仍拒绝批准roluperidone。

       Minerva并未就此放弃。2023年5月，Minerva宣布FDA再次接收了roluperidone用于治疗精神分裂症患者阴性症状的NDA资料。

       Roluperidone的上市申请主要基于两项III期临床试验（MIN-101C03和MIN-101C07）的积极结果。MIN-101C03共纳入515例患者，旨在评估roluperidone两种剂量（32mg和64mg）治疗精神分裂症的中度至重度阴性症状和稳定阳性症状的患者的疗效和安全性。MIN-101C07研究是MIN-101C03的扩展研究，共纳入333例患者，主要终点为第40周时Marder阴性症状因素评分（NSFS）的变化。

       MIN-101C03结果显示，在第12周，roluperidone组患者的NSFS评分改善显著优于安慰剂组。MIN-101C07结果显示，第40周时，在改良意向性治疗人群中，roluperidone组患者的NSFS评分改善（p≤0.044）和个人和社会表现（PSP）总分改善（p≤0.017）均显著优于安慰剂组。

       此次NDA申请仍以失败告终。在FDA回复的CRL中，提到了四点拒批原因：1.MIN-101C03研究达到了主要疗效终点，但仅凭此不足以充分证明roluperidone的有效性；2.NDA材料未提供入组患者所服用的其它抗精神病药物的信息；3.NDA材料缺乏证明roluperidone对改善精神分裂症阴性症状具有临床意义的必要数据；4.在已提交的安全性数据中，至少服用12个月拟议剂量（64mg）roluperidone的患者数量不足。

       从CRL的内容可知，roluperidone要想获批上市，还有很多工作要做。

       百亿蓝海赛道，治疗选择有限

       精神分裂症是一种慢性、严重且使人衰弱的精神疾病，其特征是思维、感知、情绪、语言、自我意识和行为的扭曲，该疾病影响着全世界2000多万人。

       在医学领域，精神分裂症主要分为阳性和阴性症状。其中阳性症状是指正常功能行为的夸大或歪曲，主要表现有幻觉、妄想、思维障碍、反复离奇的行为动作等，也是精神分裂症致残的主因。阴性症状主要表现包括情感冷漠、社交疏离、动机与快感丧失、消极厌世等抑郁样特征。总体来看，阴性症状患者占比更高，首 发精神分裂症患者中，大约50-90%是阴性。

       不过，阴性和阳性划分并不绝 对。因为随着病情的进展，大约有20-40%阴性症状为主的患者也会出现阳性症状（即明显症状）；而经过治疗后，阳性为主的患者也可能转化为阴性症状为主的患者。

       由于精神分裂症主要发生在青壮年人群中，而且易反复发作，需长期服药，给社会和家庭造成了沉重负担。调研机构Expert Market Research数据显示，2023年，全球精神分裂症药物的市场价值为81.8亿美元。预计到2032年，市场价值将达到129.7亿美元。

       与巨大的市场形成鲜明对比的是，抗精神分裂症药物的稀缺。目前，抗精神病药是治疗精神分裂症的首选，大致分为两大类：第一代抗精神病药（典型抗精神病药物）和第二代抗精神病药（非典型抗精神病药物）。第一代抗精神病药大多是特异性多巴胺2型（D2）受体拮抗剂，代表药物包括氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇及其长效剂、舒必利等，该机制类药物效果有限且耐受性较差。第二代抗精神病药具有多靶点的药理学特征，对D2受体具有拮抗或部分激动功能，同时阻断5-HT2A受体，代表药物为利培酮、帕利哌酮、奥氮平等，占据市场主导地位。

       无论是第一代抗精神病药还是第二代，均对阴性症状的治疗效果有限，而且还会出现糖脂代谢紊乱、引起体重变化等不良反应。

       准确地说，即使经过数十年发展，目前仍无针对精神分裂症阴性症状的疗法。

       其他抗精分新药研究近况

       ►KarXT

       KarXT是KarunaTherapeutics开发的一种口服创新复方制剂——毒蕈碱型受体（M受体）激活剂Xanomeline+M受体拮抗剂Trospium，旨在以优先刺激中枢神经系统的M受体，同时避免刺激周围神经组织M受体来改善精神病症状。

       Xanomeline是由诺和诺德原研的高选择性M1受体激动剂，20 世纪90年代授权于礼来用于精神分裂症和阿尔茨海默病临床开发。由于该药物会对周围神经产生不良副作用，最终礼来放弃了这一项目。2018年，Karuna重启了Xanomeline开发，并与已获FDA批准上市的毒蕈碱受体拮抗剂Trospium组成复方制剂。

       去年12月14日，Karuna公布了KarXT的III期EMERGENT-2临床结果。研究显示，治疗第5周时，与安慰剂组相比，KarXT组精神分裂症患者的阳性症状（如幻觉、妄想）和阴性症状（如冷漠，认知障碍）量表（PANSS）评分显示出统计学意义和临床意义的减少（( KarXT -21.2 vs 安慰剂 -11.6），且总体耐受性良好。

       目前，Karuna已向FDA申请KarXT的NDA。如果KarXT获得批准，它将是50多年來第一个被批准用于治疗精神分裂症的新药类别。

       ►Ulotaront（SEP-363856）

       Ulotaront（SEP-363856）是住友制药/大冢制药共同研发的一款微量胺相关受体1（TAAR1）和5-HT1A受体双重激动剂。其中TAAR是一种G蛋白偶联受体，不仅可以被微量胺激活，也可以被多巴胺或血清素等单胺类物质激活。研究显示，部分精神分裂症患者存在TAAR1基因变异。

       去年8月，住友制药/大冢制药宣布，Ulotaront治疗急性精神分裂症的两项III期DIAMOND 1和DIAMOND 2研究未达到主要研究终点。其中DIAMOND 1研究旨在急性精神分裂症成人患者中评估ulotaront(50mg/天和75mg/天)与安慰剂的疗效、安全性和耐受性，共纳入435例受试者。DIAMOND 2研究旨在急性精神分裂症成人患者中评估ulotaront (75mg/d和100mg/d)与安慰剂的疗效、安全性和耐受性，为期6周，共纳入464例受试者。

       ►Pimavanserin

       Pimavanserin是Acadiaia研发的一款选择性5-HT反向激动剂和拮抗剂，优先靶向5-HT2A受体，于2016年4月获批，是首 款治疗与帕金森病精神病（PDP）相关的幻觉和妄想的药物。目前，Acadiaia正在进行pimavanserin治疗精神分裂症的相关临床试验。

       聚焦国内，由于抗精神分裂症新药研发难度大，国内药企对该领域布局较少，主要以仿制药为主。如海正药业、豪森药业、正大天晴和丽珠集团等10家企业布局了盐酸鲁拉西酮（用于治疗成人精神分裂症）片仿制药；康弘药业、恩华药业、华海药业、上药中西制药等近20家企业布局了阿立哌唑仿制药。

       研发抗精神病新药或创新剂型的国内药企主要有绿叶制药、再鼎医药、丽珠集团。由于抗精神分裂症药领域还有很大的发挥空间，期待更多国内药企入场布局。

       参考来源：

       1.https://www.biospace.com/article/releases/karuna-therapeutics-announces-the-lancet-publication-of-data-from-phase-3-emergent-2-trial-evaluating-karxt-in-schizophrenia/.

       2.The Neuropsychiatric Pipeline: 10 Late-Stage Therapies to Watch.

       3.https://www.biospace.com/article/releases/karuna-therapeutics-announces-the-lancet-publication-of-data-from-phase-3-emergent-2-trial-evaluating-karxt-in-schizophrenia/.