20世纪90年代，研究人员在线虫转录过程中确定了双链RNA（dsRNA）是线虫中转录后基因沉默（PTGS）的诱因，他们将这种现象称为RNA干扰（RNAi）。

       2002年，RNAi被《科学》杂志评为十大科学成就之首。2006年10月，Andrew Z. Fire和Craig C. Mello两位科学家因为发现RNAi现象，获得诺贝尔生理学或医学奖。

       由于RNAi在沉默致病基因方面表现出极大的潜力，该技术已成为药企争相布局的方向。经过多年发展，业界涌现了一些RNAi领域的领导者，如Alnylam，公司已有5款RNAi疗法获FDA批准上市。

       除了耳熟能详的Alnylam，在RNAi领域还有一家低调又不容忽视的布局者：Arrowhead Pharmaceuticals。

       特有技术平台，突破递送难题

       RNAi由双链RNA（dsRNA）分子诱发。起初dsRNA被引入细胞，核酸内切酶将dsRNA切割为长约21-23bp的RNA片段（siRNA，小干扰RNA），随后siRNA与RNA诱导的沉默复合物（RISC）相结合，并解旋成单链，其中正义链被降解，反义链则诱导RISC与互补的mRNA相结合，并将其降解，从而导致基因沉默，靶蛋白无法合成。由于单个RNAi可以多次介导mRNA的沉默作用，因此其在正确的触发条件下，能够实现较高的治疗效率。

       在RNAi领域，递送问题是决胜关键。目前在RNAi领域常用的递送技术是RNAi领头羊Alnylam公司开发的GalNAc。该技术能将N-乙酰半乳糖胺与siRNA连接，肝细胞表面的受体可识别N-乙酰半乳糖胺，从而高度特异性地进入肝细胞，同时限制脱靶效应。但GalNAc无法靶向肝脏以外的组织，这限制了RNAi疗法的应用，使其只能局限于罕见病与肝脏疾病的治疗。

       RNAi疗法要想在肿瘤、常见病领域获得更大的发展空间，就必须在递送系统有所突破。Arrowhead的TRiM平台（Targeted RNAi Molecule）采用配体介导递送，形成结构简单的组织特异性靶向系统。TRiM平台根据需要为每个候选药物优化4个组件：具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi触发器；高亲和力靶向配体；各种连接子和化学物质；增强药代动力学的结构。

       TRiM平台突破了Alnylam公司的专利限制，基于该平台，Arrowhead打造了肝病、心血管疾病及靶向肺部、肌肉、神经系统的研发产品。

       Arrowhead重要研发产品

       目前Arrowhead拥有16款在研产品，其中3款已进入临床III期：ARO-APOC3、ARO-ANG3、Fazirsiran。

       ARO-APOC3

       ARO-APOC3（Plozasiran）是一款针对APOC3基因的RNAi药物，用于治疗高甘油三酯血症（HTG）。ARO-APOC3旨在减少载脂蛋白C-III（apoC III）的产生，载脂蛋白是甘油三酯代谢的关键调节因子，通过RNAi抑制肝脏产生apoC III可导致低密度脂蛋白的合成和组装减少。

       在两项II期临床研究（SHASTA-2和MUIR）中，ARO-APOC3在降低高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平、APOC3水平、及非高密度脂蛋白胆固醇方面的疗效显著，而且未发现严重的不良反应。在另一项II期研究ARCHE-2中，ARO-APOC3在降低患者甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等相关指标方面表现出强大效果，而且有助于减少患者的肝脂肪分数。

       ARO-ANG3

       ARO-ANG3是一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的RNAi疗法，被开发用于治疗血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、HTG。ANGPTL3是一种由肝脏合成的脂蛋白酯酶和内皮酯酶抑制剂，抑制ANGPTL3被证实可降低血清低密度脂蛋白（LDL）、血清和肝脏甘油三酯水平，是心血管疾病的一个新治疗靶点。

       在IIb期ARCHES-2研究中，中期结果显示，ARO-ANG3能够大幅降低混合性血脂异常患者的甘油三酯水平，同时有效降低包括LDL-C在内的致动脉粥样硬化脂蛋白水平。由于ARO-ANG3具有治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的潜在价值，因此具有极大的市场空间。根据投资机构Zacks Investment Research预测，ARO-ANG3未来的销售峰值有望达到45亿美元。

       Fazirsiran（ARO-AAT）

       Fazirsiran是Arrowhead研发的一款用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相关肝病的RNAi疗法。2020年，Arrowhead 和武田达成开发fazirsiran的合作和许可协议。武田将获得fazirsiran除美国外的独家商业化许可，Arrowhead有资格获得净销售额20-25%的分级特许权使用费等。

       Fazirsiran旨在沉默突变型α-1抗胰蛋白酶(Z-AAT)蛋白的肝脏生成，减少炎性Z-AAT蛋白的产生，阻止肝病的进展并可能使其再生和修复。AATD是一种罕见遗传病，可导致儿童和成人肝病以及成人肺病，主要表现为血清α1-抗胰蛋白酶(AAT)缺乏。

       在治疗AATD的II期 SEQUOIA研究中，结果显示，fazirsiran对肝病关键标志物具有良好的影响。在治疗第48周时，接受25、100 或 200 mg fazirsiran 的患者的血清Z-AAT分别降低了74%、89%和94%，而接受安慰剂的患者则增加了9%。目前，Arrowhead和武田正在积极推进 fazirsiran的III期 REDWOOD研究。

       Arrowhead成立于1989年，2004年在纳斯达克上市。在数十年的发展过程中，Arrowhead经历了濒临退市、大规模裁员、剥离管线、重组等跌宕起伏的历程。最终凭着对RNAi技术的执着，Arrowhead屹立至今。而且从2019年开始，每年面临着高昂的研发费用，Arrowhead通过卖出药品权益支付"管理+研发"费用，再也没有依靠股权融资。

       在2023年财报中，Arrowhead提出了"20 in 25"发展战略，即力争在2025年拥有20种合作或独资的药物进入临床试验或上市。Arrowhead的技术平台和坚持初心的气魄，是提出这项战略的硬气与底气。

       主要参考资料：

       1、 https://arrowheadpharma.com/.

       2、https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-completes-enrollment-phase-3-palisade.

       3、https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/results-phase-2-study-fazirsiran-patients-alpha-1-antitrypsin.