2024年3月11日，FDA发布了行业指南草案《早期阿尔茨海默病（AD）药物开发》（Early Alzheimer's Disease: Developing Drugs for Treatment）；该指南草案对2018年2月发布的指南草案《Early Alzheimer's Disease: Developing Drugs for Treatment》作了修订。该指南一经发布，已经引发制药行业热议；从事相关疾病开发的公司，给予高度关注，以判断FDA对阿尔茨海默病早期患者药物的审评尺度。

       阿尔茨海默病（AD）是一种不可逆转的、进行性的大脑疾病，主要表现为记忆力、计算力和语言能力等认知功能下降，以及情绪、行为障碍等，这种疾病影响着650多万美国人。虽然阿尔茨海默病的具体病因尚不完全清楚，但其特征是大脑的变化，包括淀粉样蛋白β斑块和神经原纤维缠结的形成，这些变化导致神经元及其连接的丧失。阿尔茨海默病早期患者一般是发生在显性痴呆症发作之前的。

       据不完全统计，截至目前，FDA共批准了十种用于阿尔茨海默病改善及诊断的药物，其中2023年获批的Leqembi是20年来美国FDA首次完全批准的一款阿尔茨海默病药物。（详见表1）：

表1 FDA批准的阿尔茨海默病疗法

       FDA一直致力于减轻阿尔茨海默病的负担。该指南草案提供了FDA目前对阿尔茨海默病早期诊断标准和临床分期的思考，提出了FDA目前对选择早期AD受试者参加临床试验和选择该人群临床试验终点的想法，包括使用替代终点。

       阿尔茨海默病早期患者可能只有很少或者还未有认知和功能缺陷的迹象，如记忆丧失，这些症状通常与疾病的后期发展有关。阿尔茨海默病（AD）的特征性病理生理学变化通常比临床明显发现和进展早很多年甚至几十年，是一个可分为不同阶段的连续疾病过程。FDA也支持这种基于对AD病理生理学和进化的基于生物学的诊断标准，指南中将病程分为6个阶段：

       第1阶段：患者有AD的特征性病理生理变化，但没有临床影响的证据。这些患者确实没有症状，在敏感的神经心理学测量中没有主观主诉、功能损伤或可检测的异常。特征性病理生理变化通常通过各种生物标志物测量的评估来证明。

       第2阶段：AD的特征性病理生理变化和敏感神经心理学测量可细微检测异常，或轻度认知症状但无功能损害的主观主诉。这可能被认为是轻微认知症状首次出现的过渡阶段。细微功能损伤的出现标志着向第三阶段的过渡。

       第3阶段：患有AD特征性病理生理变化的患者，在敏感的神经心理学测量中通常有更明显的可检测异常，以及轻度但可检测的功能损伤。这一阶段的功能损伤并不严重，不足以诊断为显性痴呆。这一阶段大致对应"轻度认知障碍"综合征；然而，值得注意的是，术语"轻度认知障碍"也可能包括2阶段晚期或4阶段早期的患者。

       第4、5和6阶段：显性痴呆患者，进展为轻度、中度和重度。这一诊断是在功能损害从第3阶段开始恶化时做出的。

       目前人们越来越关注在疾病早期评估阿尔茨海默病（AD）的药物治疗，由于早期阿尔茨海默病（AD）的认知和功能缺陷很小或不存在，因此可能需要更长的时间才能在早期AD中建立有临床意义的治疗效果。此外，许多通常用于测量AD晚期痴呆患者（第4至第6阶段）功能损害的评估工具对检测AD早期的细微功能变化不敏感。因此，FDA可能会考虑对于早期阶段的患者，药物开发人员可能会考虑其他方法，包括基于认知评估的终点或替代终点，替代或替代终点可以是实验室测量、医学成像、体征或其他评估方式，这些评估手段本身不是具有临床获益的指标，但有可能预测临床获益的程度。

       另外，在阿尔茨海默病（AD）早期的临床试验中，使用时间-事件分析方法（例如，在AD进行过程中发生有临床意义事件的时间，比如发生某种程度的认知或日常功能有意义的损伤，可能以某些疾病阶段的转变为代表）通常是可接受的主要疗效指标。

       考虑使用替代终点作为主要疗效衡量标准的药物开发人员应在开发初期与FDA讨论他们的计划。FDA大力支持并鼓励继续研究替代终点的作用，并强调其在成功开发阿尔茨海默病早期有效治疗方法方面的潜在重要性。

       针对这个疾病的研究，人类已经付出了巨大的努力并取得了一些稍微可以宽慰人心的效果。盐酸美金刚开发时间比较早，是临床常用的治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆的常见药物。2020年上市的甘露特钠胶囊(别名971)是国内近几年批准的治疗药物，然而对于这款药物的治疗效果，存在不同看法。

       现在，FDA在2024年春天更新了这份重要指南，对于指导行业研发和推动相关药物上市，会发挥一定的指导意义。然而针对阿尔茨海默病（AD）机理的争议，以及治疗药物的开发注定是未来几十年人类医药行业的关注焦点。

       参考资料：

       1- FDA官网

       2- NMPA官网信息

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。