3月19日，瑞士制药公司Idorsia开发的创新药物Aprocitentan（阿普昔腾坦片，商品名Tryvio）正式获FDA批准上市，用于治疗难治性高血压患者。这一里程碑式的进展，标志着医学界在高血压治疗领域取得了重大突破。

       针对难治性高血压，30年来第一个新机制降压药

       高血压是心脑血管疾病相关死亡的重要危险因素。目前常用的降压药有6大类，分别是：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）、噻嗪类/噻嗪样利尿剂、β受体阻滞剂（BB）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），分别有特定的作用机制。

       尽管这些药物在降压方面疗效显著，但仍有部分成人高血压患者控压效果不理想，这部分患者即为难治性高血压。患有难治性高血压的患者，靶器官损害风险增加、预后差，需要更加重视。

       Aprocitentan是一款新型口服双重内皮素A/B受体（ETA/ETB）拮抗剂，由Idorsia公司开发。Aprocitentan可有效抑制内皮素-1（ET-1）与ETA和ETB的结合。Aprocitentan是马昔腾坦的活性代谢产物，但具有更长的半衰期（48h vs 14h）。

       FDA此次批准Aprocitentan上市主要基于III期PRECISION研究。该研究是一项多中心、盲法、随机III期临床试验，主要和关键次要终点分别是收缩压从基线到第4周和第40周的变化， 24 h动态血压变化等。

       研究分为4个部分连续进行：第1部分是为期4周的双盲期，其中704 例患者按 1:1:1 的比例随机接受 Aprocitentan 12.5 mg QD（1天1次）、Aprocitentan 25 mg QD 和安慰剂治疗；

       第2部分是为期32周（第4~第36周）的单盲研究，所有患者接受 Aprocitentan 25 mg QD 治疗；

       第3部分是为期12周（第36~第48周）的随机、双盲、安慰剂控制撤退期，患者按1:1重新随机分配至 Aprocitentan 25 mg QD 或安慰剂治疗；

       第 4 部分是所有患者停用Aprocitentan观察4周。

       结果显示，第4周时，接受Aprocitentan 12.5 mg、Aprocitentan 25 mg和安慰剂治疗的坐位收缩压（SiSBP）相比，降低幅度显著大于安慰剂组。具体而言，相较于安慰剂组，Aprocitentan 12.5 mg 和 Aprocitentan 25 mg 两组SiSBP分别下降 3.8 mmHg（P = 0.0042）和 3.7 mmHg（P = 0.0046）。

       在第36~40周期间，接受Aprocitentan治疗的患者的SiSBP较安慰剂组持续降低，差异为-5.8mmHg（p<0.0001），维持时间长达48周。

       研究中最常见的不良反应为轻中度水肿或液体潴留，接受 Aprocitentan 12.5 mg、25 mg 和安慰剂的患者中发生率分别为 9.1%、18.4% 和 2.1%。

       结果表明，在难治性高血压患者中，Aprocitentan耐受性良好，在4 周内的降压效果优于安慰剂，而且降压效果在持续服用40周期间保持稳定。

       在递交Aprocitentan上市申请时，Idorsia的CEO表示，高血压领域已经30多年来无创新机制产品上市，而Aprocitentan将是一种以全新机制治疗难治性高血压的药物。

       另外，Aprocitentan除具潜力抑制内皮素通路外，其与其他药物产生药物间相互作用的机率低，这些特征都让Aprocitentan有潜力成为治疗顽固性高血压患者的药物。

       ET受体拮抗剂研发现状

       内皮素（ET）是一种强效肽类血管收缩剂，1988年由日本科学家Yanagisawa及其同事发现。ET由血管内皮细胞分泌，家族中共有3个成员：ET-1、ET-2和ET-3。这些ET各长21个氨基酸，链内有两个二硫键限制其整体结构。

       人体共有两种类型的ET受体：ETA 型受体（ETA）与 ET-1 和 ET-2 的结合亲和力高于与 ET-3 的结合亲和力；ETB 型受体（ETB）与这三种异肽的结合亲和力相当。 其中ET-1及其受体ETA作为病原因素和诱发因子在心血管疾病中被广泛研究，具有强效收缩血管作用。ETA主要分布于平滑肌细胞，介导血管平滑肌细胞增殖、纤维化、炎症反应、血管收缩等效应，与心血管病的发生密切相关。选择性阻断ETA能够阻断由内皮素引起的血管收缩，发挥降压作用。

       目前，多家公司正在布局ETA或ETB受体选择性拮抗剂或双重拮抗剂。其中以ETA拮抗剂最为广泛，适应症涵盖肾病、心血管疾病等。

       阿斯利康的zibotentan，这是一款小分子ETA选择性拮抗剂，拟与达格列净组成联合疗法，用于治疗慢性肾脏病和肝硬化。

       诺华收购的ETA小分子拮抗剂atrasentan目前处于III期临床阶段，拟用于治疗IgA肾病和蛋白尿性肾小球疾病。诺华计划今年向FDA提交申请，以期atrasentan在美国加速批准。

       在国内，智康弘义研发的ETA小分子拮抗剂SC0062，正在开展针对IgA肾病和糖尿病肾脏病的II期临床研究。在先前I期健康志愿者的临床研究结果表明，SC0062在展现出了良好的安全性、药代动力学和药效学特征。

       信立泰研发的小分子ETA拮抗剂已获批临床，适应症为轻、中度原发性高血压。

       目前，顽固性高血压是典型的未满足临床需求，在全球超过10亿高血压患者中，顽固性高血压患者的发病率为10-12%。他们尽管接受了至少3种以上不同种类的抗血压药物联用，血压仍然得不到控制。长期不受控的高血压可能对心脏与血管造成伤害，进而增加患者发生心脏病、肾衰竭、血管性痴呆与脑卒中的风险。

       此次Aprocitentan的获批上市，为这类顽固性高血压患者提供了全新机制的降压药物。

       参考来源：

       1. https://www.msdmanuals.cn/home/heart-and-blood-vessel-disorders/high-blood-pressure/high-blood-pressure

       2. https://ir.travere.com/news-releases/news-release-details/retrophin-announces-corporate-name-change-travere-therapeutics

       3.Vignon-Zellweger N,Heiden S,Miyauchi T,et al.Endothelin and endothelin receptors in the renal and cardiovascular systems[J].Life sciences,2012,91(13-14):490-500.