近日，两家向来低调的本土Biotech与海外药企的交易，使分子胶降解剂这一赛道再次引来行业关注。两家低调的本土药企也引起了人们的兴趣。频繁交易背后，暗示了分子胶赛道哪些趋势？
3.45亿美元，嘉越医药授权美国Erasca公司
5月17日，广州嘉越医药科技有限公司（以下简称"嘉越医药"）发布公告，公司与美国Erasca就旗下JYP0015项目达成合作，ERASCA将获得JYP0015中国内地和中国港澳之外的全球独家研究、开发和商业化授权许可。
嘉越医药将有资格获得首付及潜在近期付款高达2000万美元，总计最高达3.45亿美元的潜在开发、商业化里程碑及全球行使权付款等，以及净销售额的分级特许权使用费。
根据公开信息推测，JYP0015可能是一款Pan-RAS分子胶，其在多种临床前RAS突变药效模型中已显示出很高的抗肿瘤活性，具有很好的DMPK特性及口服生物利用度等。
RAS通过调控基因转录、蛋白翻译、细胞生长增殖等来参与肿瘤的发生发展，是一种非常强的肿瘤驱动靶点。目前临床上在研的Ras蛋白降解剂约25种，大多处于临床前，其中处于临床阶段的Ras分子胶仅RMC-6236一款药物。RMC-6236是一种新型的口服、非共价 RASMULTI（ON）分子胶，I 期临床研究显示：单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的客观缓解率（ORR）为 38%，疾病控制率（DCR）为 85%；单药治疗胰腺癌的ORR 为 20%，DCR 为 87%。
此次合作，将促进嘉越医药和Erasca两家公司更好地为尚未满足临床需求的胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等领域带来高效的解决方案。
12亿美元，达歌生物牵手武田
5月23日，国内达歌生物宣布与武田达成合作，主要合作发现和开发用于肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂。达歌生物将利用自身的GlueXplorer平台，针对武田选定的特定疾病靶点发现、验证和优化分子胶降解剂。达歌生物将获得最高可达12亿美元的首付款和潜在里程碑款。
达歌生物主要开发全新的蛋白降解药物-分子胶类小分子新药，公司立足于癌症、免疫、罕见病等多个领域进行研发。此次合作，武田也将对达歌生物进行股权投资。
无论是嘉越医药还是达歌生物，这两家名不见经传的公司均成立时间不算太长，不过依靠新型分子胶降解剂，两家公司正在受到越来越多的关注。不仅是Biotech，近年来，MNC也纷纷在分子胶赛道下注。
小分子药物领域的下一个风口——分子胶
分子胶是蛋白降解的一种，主要通过诱导致病靶蛋白的快速降解发挥治疗作用。蛋白降解又分为PROTAC和分子胶两大类，其作用原理为将有害或其他不需要的蛋白质，通过药物引导被泛素标记，使其得以在蛋白酶体中销毁，通过降解目标蛋白质，来攻克不可成药靶点，是小分子药物研发的一种开创性策略。
其中分子胶化合物是一种独特的小分子（<500 Da），其工作原理是通过与一种称为E3泛素连接酶的酶结合，改变其表面结构，从而促进其能够与目标蛋白结合，随后E3连接酶会在蛋白质中添加一条泛素分子链，进而触发细胞的蛋白质降解系统，将目标蛋白质分解。
与蛋白降解嵌合体（PROTAC）相比，分子胶由于分子量更小，从而更易于细胞吸收，并且可以在较低剂量下发挥作用。基于这些优点，分子胶被誉为"小分子药物领域的下一个风口"，已有成为继单抗、双抗、ADC之后又一热门赛道的趋势。
分子胶成为MNC押宝之地，仍有问题待解
近年来，许多跨国药企也在分子胶赛道布局。今年4月，默沙东与Proxygen达成多年研究合作和许可协议，双方将共同开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂。
Proxygen是一家专注于开发各种临床需求未被满足适应症的分子胶降解剂公司。其通过精简和充分整合尖端基因组学、蛋白质组学和生化技术，开发了一种高度通用的分子胶降解剂发现引擎，从而使得分子胶类药物的发现过程不再依托于"偶然"发现，有望改变分子胶类药物的发现过程。
鉴于Proxygen在分子胶降解剂领域发挥的开创性作用，一众巨头药企纷纷与其开展合作。2020年12月，勃林格殷格翰和Proxygen宣布，双方已达成合作和许可协议，以识别分子胶降解剂来对抗各种致癌靶标，尤其针对肺癌等。
2022年6月，德国默克（Merck KGaA）宣布与Proxygen签订一项战略合作与许可协议，双方将共同开发分子胶并将产品推入临床。
同样在2022年，BMS宣布与生命科学公司Evotec SE将延续双方在分子胶降解剂领域的战略合作。值得注意的是，双方在分子胶领域的合作始于2018年，他们的合作结果证明了分子胶降解剂的潜力。
2023年9月，罗氏旗下基因泰克与Orionis Biosciences达成合作，双方将共同针对重大疾病领域中的挑战性靶点发现新型分子胶药物，包括肿瘤学和神经退行性疾病。2023年10月，罗氏再次与分子胶明星公司Monte Rosa Therapeutics达成合作，两者共同开发针对癌症和神经系统疾病不可成药靶点的分子胶降解剂。
不过尽管分子胶降解剂潜力巨大，巨头高调入局，但是面临的挑战也不少，最关键的就是分子胶目前依然无法实现理性设计，只能从化学结构和底物构象进行探索；其次，目前分子胶领域缺乏非CRBN的泛素连接酶用于分子胶和底物多样性的拓展。人体内存在600多种E3连接酶，从中挑选出适合降解特定目标蛋白的连接酶颇具挑战性，这为发现新的分子胶增加了难度。
分子胶作为近年来小分子药物研发领域的革命性突破，在一定程度上克服了不可成药难题。当下，创造性开发新技术的分子胶公司，尤其得到资本市场的青睐。这些公司为众多"不可成药"的靶点提供了潜在的干预手段。希望未来这些技术能根据底物结构进行理性设计全新的分子胶，用于降解体内大量"不可成药"的疾病靶点。
参考来源：
1. https://en.wikipedia.org/wiki/Molecular_glue
2. https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-announces-strategic-collaboration-roche
3. https://www.evotec.com/en
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