上市遭拒、临床失利，HER3 靶点如何突围？

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作者：叶枫红来源：CPHI制药在线

2024-06-30

自从1989年，HER3靶点被发现以来，至今超过30年的时间过去，仍无HER3靶向疗法上市。曾经的领头羊诺华和罗氏，均在该赛道品尝过失败的滋味。靶向HER3的药物研发难在哪？国内药企该如何突围？

HER3靶点

近日，HER3 ADC赛道不太平。首先是6月17日，FDA叫停宜联生物与BioNTech 合作的HER3靶向ADC药YL202/BNT326的一项I期临床试验；紧接着6月27日，第一三共和默沙东宣布其共同研发的HER3 ADC上市申请遭FDA拒绝。

YL202安全性问题引FDA重点监管

YL202是宜联生物开发的一款HER3靶向ADC。2023年10月12日，BioNtech与宜联生物达成合作协议，获得YL202在中国内地、中国香港和中国澳门以外地区的全部权益，BioNTech将向宜联生物支付7000万美元首付款，以及额外开发、监管和商业化里程碑付款，潜在总金额超过10亿美元。

在今年ASCO年会上，BioNtech公布了YL202的I期临床试验结果：在所有52例入组患者中（末线/转移的非小细胞肺癌和HR+/HER2-乳腺癌患者），DCR（疾病控制率）达到94.2%，ORR（客观缓解率）达到42.3%，结果积极。

但是，在第5剂量组4mpk（4.0mg/kg）出现2例患者死亡，第7剂量组5.5mpk（5.5mg/kg）出现1例患者死亡。BioNTech表示，在治疗期间共有14人死亡，其中3人死于药物相关的副作用。宜联的这款HER3 ADC无疑安全性告急。

FDA对此表示了担忧，即在较高剂量下，可能会使人类受试者面临不合理和重大的疾病或伤害风险。目前，FDA已对YL202的多中心、开放标签、首次人体I期临床试验进行部分临床搁置，这一决定影响了美国试验中新患者的入组。

因CMC问题，有望率先撞线的HER3 ADC上市遭拒

第一三共/默沙东联合开发的U3-1402是全球研发进度领先的HER3 ADC药物。2023年10月20日，默沙东以220亿美元的交易总价，获得了第一三共三款DXd ADC全球共同开发并商业化的权益，HER3-DXd（patritumab deruxtecan）便是其中一款。

值得一提的是，HER3-DXd与DS-8201使用了相同的结构。在I期临床试验中，针对NSCLC的数据显示，中位随访23个月，5.6 mg/kg HER3-DXd组患者的ORR为40.2%，无进展生存期（PFS）为6.4个月，总生存期（OS）为15.8个月。由于这一结果针对的是已平均接受过4线治疗的患者，因此平均超15个月的OS，对于晚期或转移性NSCLC患者来说，已经非常惊艳。

2023年12月，FDA基于II期临床HERTHENA-Lung01试验数据，受理了HER3-DXd的BLA，并授予优先审评资格，适应症为既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC。

FDA的审评决议日期（PDUFA日期）定于2024年6月26日。HER3-DXd曾有望成为全球首个上市的靶向HER3靶点的创新疗法。

然而在6月26日，第一三共和默沙东共同宣布收到FDA就HER3-DXd用于既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的生物制品许可申请（BLA）发出的完整回复函（CRL）。

FDA在CRL中表示，因第三方生产设施的问题，目前无法批准HER3-DXd上市。一般来说，FDA签发CRL中所涉及的缺陷大致分为7大类，即一般缺陷、药效、安全性、临床药理学、非临床研究、生产制造、标签。虽然药效、安全性仍然是FDA拒批的最主要原因，但与生产制造相关问题的比例近年来明显攀升。

尽管FDA并未对HER3-DXd的有效性和安全性提出质疑，但生产相关的CRL问题仍会使HER3-DXd的上市计划推迟，有丧失市场先机的风险。

后来者如何突围？

HER3是HER家族成员，由于其细胞内酪氨酸激酶活性极弱，比完全激活的EGFR激酶活性弱1000倍，导致与其他家族成员相比（EGFR、HER2等），HER3靶点成药性一直是个难题。研发过程中，罗氏、安进、第一三共等在内的多家大药企都曾折戟于此。

随着研究的深入，发现当HER3与神经调节蛋白（NRG）配体结合后，便会与其他RTK（受体酪氨酸激酶）形成异源二聚体，导致PI3K/AKT和MEK/MAPK信号通路会被激活，促进细胞的分裂、增殖与分化，促进癌细胞的存活和发展。

因此阻断HER3与NRG的结合，或是阻断HER3与其他家族成员形成异源二聚体，也有抑制癌症发展的可能。随着ADC、双抗等技术逐渐成熟，HER3的成药性已大大提高。

除了进度较快的HER3-Dxd和YL202外，后来者有哪些突围方式？

目前多款靶向HER3的产品处于临床阶段，以双抗、ADC占较大比例。我国百利天恒药业开发的SI-B001是全球范围内基于HER3靶点进展最快的双特异性抗体，也是全球首个进入临床的HER3×EGFR双抗。

SI-B001可同时结合肿瘤细胞上的EGFR×EGFR同源二聚体和EGFR×HER3异源二聚体，阻断EGFR及HER3与其各自配体的结合，从而进一步阻断EGFR和HER3及其下游通路（如RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT通路等）的活性，实现抑制和杀伤肿瘤的目的。今年6月，百利天恒启动了SI-B001的第一项III期临床试验，旨在评估SI-B001联合多西他赛对比多西他赛二线治疗局部晚期或转移性无驱动基因变异的NSCLC和肺鳞癌患者的有效性和安全性。

除双抗外，针对HER3靶点的开发，还有细胞疗法、疫苗等。如国外企业Leucid Bio正在开发EGFR/HER3/HER2靶向的CAR-T疗法LEU-001，Duke University开发的HER3癌症疫苗pING-hHER3FL正在开展临床研究。

据估计，约83%的原发性NSCLC和90%的晚期EGFR突变肿瘤在接受EGFR-TKI治疗后表达HER3。因此，靶向HER3的产品想象空间无限。在HER3赛道，默沙东在解决了制造问题后，仍然夺得第一还是被其他玩家弯道超车，市场将很快给出答案。

参考来源：

1.宜联生物官微

2.Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in 。cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222.

3.默沙东官网