2024年12月18日，全球知名制药公司礼来（Eli Lilly and Company）宣布，其研发的1类新药Donanemab注射液已正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准。此前，该药物已在2024年7月获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）的批准，并以商品名Kisunla在美国上市，专门用于治疗出现早期症状的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）成年患者。
一、阿尔茨海默病的挑战与现状
阿尔茨海默病是一种慢性神经退行性疾病，主要表现为记忆力减退、认知功能下降以及行为障碍等症状。随着病情的进展，患者的生活质量会大幅下降，给家庭和社会带来沉重的负担。在全球范围内，特别是在老龄化趋势日益加剧的社会背景下，阿尔茨海默病的患病人数正呈现出不断攀升的趋势，使得这一问题愈发凸显。
当前针对阿尔茨海默病的治疗手段存在多方面的限制，包括治疗效果的局限性以及不容忽视的副作用。许多现有的药物仅能在短期内缓解部分症状，却未能有效遏制疾病的持续恶化。因此，医学界一直在不断探索新的治疗方法，以期能够为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
二、Donanemab的突破性机制
Donanemab是一种高度特异性的单克隆抗体，其靶向目标为β淀粉样蛋白（Amyloid β-protein, Aβ）中的N3pG亚型。淀粉样蛋白斑块的异常沉积是阿尔茨海默病的标志性病理特征之一，这些斑块与记忆功能的衰退及思维能力的下降紧密相关。
在阿尔茨海默病的病理进程中，β淀粉样蛋白起着核心作用。该蛋白会在大脑内逐渐沉积，形成淀粉样斑块，进而损害神经元，导致认知功能的显著下降。N3pG亚型淀粉样蛋白在阿尔茨海默病的早期阶段尤为显著，是疾病发展的关键驱动因素。
Donanemab的独特性在于其能够精准识别并有效清除N3pG亚型淀粉样蛋白。这一特性使得Donanemab能够在AD的早期阶段进行干预，从而有可能减缓甚至阻止疾病的进一步恶化。临床试验数据显示，Donanemab治疗能够显著降低大脑中的淀粉样蛋白负荷，并改善患者的认知功能。
三、临床试验的积极结果
Donanemab的疗效得到了III期TRAILBLAZER-ALZ 2临床研究的支持。这是一项大规模、多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估Donanemab在早期阿尔茨海默病患者中的疗效和安全性。
在18个月的试验期内，参与者被分为两组进行分析：一组是疾病进展较早期的患者（具有低至中等水平的tau蛋白），另一组是整体人群，包括低、中和高tau水平的受试者。tau蛋白是另一种与阿尔茨海默病相关的病理标志物，其水平能够反映疾病的严重程度。
结果显示，疾病早期组接受Donanemab治疗的患者，在综合阿尔茨海默病评分量表（iADRS）上的衰退速度比安慰剂组减缓35%；整体人群则减缓22%。此外，Donanemab还能显著降低疾病进展风险，两组中治疗组受试者相比安慰剂组降低39%。
在清除大脑中的淀粉样蛋白斑块方面，整体受试者人群中，与研究开始时相比，Donanemab使用6个月后平均减少了61%的淀粉样蛋白斑块，12个月时为80%，18个月时更是达到了84%。这一数据表明，Donanemab能够高效地清除大脑中的淀粉样蛋白斑块，从而减轻其对神经元的损害和破坏，达到治疗阿尔茨海默病的目的。
四、治疗优势与安全性考量
Donanemab是首个有证据表明在淀粉样斑块清除后可停止治疗的淀粉样斑块靶向疗法，这可能降低治疗成本并减少输液次数。在给药方式上，Donanemab通过静脉输注进行，每四周注射一次，这种治疗方案不仅方便患者，也提高了治疗的持续性和依从性。此外，Donanemab的获批为管理阿尔茨海默病提供了新的治疗选择，尤其是在中国，阿尔茨海默病的患病率很高，65岁以上人口中近6%受到影响，预计到2050年将增加到11%。
尽管Donanemab展现出显著的疗效，但其安全性也不容忽视。Donanemab可能引起淀粉样蛋白相关的影像异常（ARIA），这是一种常见的副作用，可能致命。ARIA通常表现为大脑区域的暂时性肿胀，通常随着时间的推移而消失。因此，在使用Donanemab时，医生和患者需要密切监测潜在的副作用。
五、结语
Donanemab在中国的获批上市，不仅为早期阿尔茨海默病患者提供了新的治疗选择，也为全球阿尔茨海默病治疗领域带来了新的希望。随着对疾病发病机理更深入的理解，更多新机制新靶点的研发管线持续涌现并迈入临床。例如一些靶向tau蛋白、神经炎症和神经传递的新药物正在开发中，我们有理由相信，在不久的将来，阿尔茨海默病的治疗将会取得更加显著的突破和进展。
参考来源：
[1]（https://www.lilly.com/）礼来公司官方公告
[2] Results from Lilly's Landmark Phase 3 Trial of Donanemab Presented at Alzheimer's Association Conference and Published in JAMA
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