12月19日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，第一三共（Daiichi Sankyo）申报的1类新药DS-3939a的临床试验申请已获得受理。DS-3939a是一种靶向TA-MUC1的抗体偶联药物（ADC），此次申报标志着DS-3939a在中国进入临床试验阶段的重要一步，有望为癌症患者带来新的治疗希望。
图源 CDE官网
一、研发背景
DS-3939a是第一三共DXd-ADC技术平台开发的第6款进入临床阶段的ADC新药。第一三共的DXd-ADC技术平台基于既往ADC技术的瓶颈，进行了全新的差异化设计，从而实现全新的作用机制。该平台采用高活性的TOPO1抑制剂作为Payload，具有高DAR（药物抗体比）值、稳定的linker-payload结构，以及在循环中更短的半衰期。此外，DXd-ADC技术平台使用肿瘤特异性切割的linker，能够实现旁观者杀伤效应，从而在整体设计上实现了ADC更佳的有效性和安全性的平衡。
TA-MUC1是一种在多种肿瘤细胞表面表达的黏蛋白，与肿瘤的发生、发展和耐药密切相关。研究表明，TA-MUC1在多种实体瘤中高表达，包括尿路上皮癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胆道癌和胰腺癌等。因此，TA-MUC1成为了一个极具潜力的肿瘤治疗靶点。DS-3939a正是基于这一靶点设计的ADC药物，旨在通过特异性地靶向TA-MUC1，实现对肿瘤细胞的精准杀伤。
二、作用机制
DS-3939a是一种由特异性抗体、连接子和细胞毒素组成的ADC药物。其抗体部分能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的TA-MUC1抗原。连接子则负责将抗体与细胞毒素相连，并在合适的时机释放细胞毒素。细胞毒素则具有高活性，能够破坏肿瘤细胞的DNA或干扰其代谢过程，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
在DS-3939a的作用过程中，首先，其抗体部分与肿瘤细胞表面的TA-MUC1抗原结合。随后，ADC药物被肿瘤细胞内吞进入胞内。在胞内酸性环境的作用下，连接子断裂，释放细胞毒素。细胞毒素则发挥其高活性作用，破坏肿瘤细胞的DNA或干扰其代谢过程，从而诱导肿瘤细胞凋亡。由于DS-3939a的抗体部分具有高度的特异性，因此它能够精准地识别并结合TA-MUC1阳性的肿瘤细胞，而对正常细胞无影响或影响较小。
三、临床研究进展
目前，第一三共正在进行一项1/2期、首次人体、开放标签、多中心、两部分、剂量递增和剂量扩大研究，试验分为剂量递增与剂量扩大两个阶段，计划招募多达430例晚期实体瘤患者，包括局部晚期、转移性或无法切除的实体瘤，如非小细胞肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、胆道癌、胰腺导管腺癌等。旨在全面了解DS-3939a在人体中的药代动力学特征、最大耐受剂量（MTD）和推荐剂量（RP2D），以及初步评估其抗肿瘤活性。
该研究的第一部分（剂量递增）将纳入局部晚期、转移性或不可切除的尿路上皮癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胆道癌或胰腺癌患者。这些患者将接受不同剂量的DS-3939a治疗，以确定其最大耐受剂量和推荐剂量。第二部分（剂量扩大）则将纳入各种晚期实体性TA-MUC1表达肿瘤患者，以进一步评估DS-3939a在推荐剂量下的安全性和有效性。
尽管具体的临床试验结果尚未公布，但DS-3939a在体外细胞生长抑制和体内肿瘤回归方面显示出对多种细胞系衍生和患者衍生的异种移植模型的TA-MUC1依赖性。这表明DS-3939a在治疗恶性实体瘤方面具有潜在的疗效。
四、临床应用优势与前景
1、多样化实体瘤治疗：DS-3939a的临床研究已覆盖多种实体瘤类型，包括尿路上皮癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胆道癌和胰腺癌等。这些肿瘤类型在临床上具有较高的发病率和死亡率，且部分患者对传统治疗手段反应不佳或产生耐药。DS-3939a通过特异性靶向TA-MUC1，有望为这些患者提供新的治疗选择和希望，改善治疗效果和生存质量。
2、精准医疗与个体化治疗：随着精准医疗的发展，个体化治疗已成为癌症治疗的重要趋势。DS-3939a的抗体部分能够精准识别并结合TA-MUC1阳性的肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小，这为实现个体化治疗提供了可能。
3、联合治疗方案探索：ADC药物与其他药物的联合应用是当前癌症治疗领域的热点。DS-3939a作为一种新型ADC药物，具有与其他药物联合应用的潜力。例如，与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）联合应用，可能增强对肿瘤细胞的免疫杀伤作用；与化疗药物或靶向药物联合，则可能实现多靶点、多机制的治疗策略，进一步提高治疗效果。
五、结语
此次第一三共在中国申报DS-3939a的临床试验申请获得受理，标志着该药物在中国进入临床试验阶段的重要一步。随着临床研究的深入和数据的积累，我们有理由相信DS-3939a将为癌症患者带来新的治疗希望和更好的治疗效果。
参考来源：
[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站.
[2]A Phase 1/2,first-in-human study of DS-3939a in patients with advanced solid tumors:a new DXd ADC targeting TA-MUC1
[3]Mayuko Yukiura, Kohei Takano, Kazuki Takahashi, Akiko Zembutsu, Michiko Kitamura, Yoshinobu Shiose, Kokichi Honda, Kazunori Oyama, Wataru Obuchi, Makiko Yamada, Riki Goto, Ken Sakurai, Kazuyoshi Kumagai, Takashi Kagari, Yuki Abe, Toshinori Agatsuma; Abstract 6579: DS-3939a, a novel TA-MUC1-targeting antibody-drug conjugate (ADC) with a DNA topoisomerase I inhibitor DXd, exhibits potent antitumor activity in preclinical models. Cancer Res 15 March 2024; 84 (6_Supplement): 6579. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2024-6579
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