不到一周的时间，已有两款国产创新药与海外药企达成交易，这两款创新药均靶向一个靶点——Delta样配体3（DLL3）。新的一年，该靶点会成为继ADC之后，又一个“风口”吗？
两笔交易背后
12月29日，恒瑞医药宣布与美国IDEAYA Biosciences公司达成合作，将其DLL3 ADC创新药SHR-4849 在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利许可给后者，根据协议规定，IDEAYA Biosciences将向恒瑞医药支付7500万美元的首付款、不超过2亿美元研发里程碑款、不超过7.7亿美元的销售里程碑款，以及实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成。
几天后，2025年1月2日，DLL3 靶点再次迎来合作交易。信达生物宣布与罗氏达成合作协议，将其DLL3 ADC药物IBI3009的全球开发、生产和商业化独家权益授权给罗氏。信达生物将获得8000万美元的首付款，以及最高达10亿美金的开发和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度式销售提成。
在两起交易中，SHR-4849和IBI3009均是刚进入临床阶段的产品，为何能被重金引进？背后逻辑或与其疗效潜力有关。
SHR-4849是恒瑞自主研发且具有知识产权的靶向DLL3的ADC，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）。SHR-4849有明显的旁观者效应，可通过杀伤DLL3高表达细胞释放毒素来杀伤DLL3低表达细胞。SHR-4849在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性。
目前SHR-4849正在中国进行针对晚期实体瘤的临床I期试验。截至2024年12月10日，有效剂量下可疗效评估的小细胞肺癌（SCLC）患者共11例，其中8例患者达到了部分缓解（PR），总应答率（ORR）约73%；患者总体安全性可控。
信达生物的IBI3009基于公司专有的新型TOPO1i平台设计开发。在多个肿瘤负荷小鼠模型（尤其在化疗耐药肿瘤类型）中，IBI3009都展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有良好的安全性特征。IBI3009目前已在澳大利亚、中国和美国获得临床申请（IND）批准，并于2024年12月完成I期临床研究首例患者给药。
目前全球范围内尚无靶向DLL3的ADC产品上市，以上两款产品均可定位为潜在同类最佳和开发进度领先的DLL3 ADC，因此即使刚进入临床I期，也不妨碍药企的收购热情。
DLL3遭遇坎坷研发历程
DLL3是一种Notch信号通路的抑制性配体，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白，在SCLC等神经内分泌肿瘤细胞表面高度富集，而在正常细胞上几乎不表达，这使其成为极具潜力的肿瘤选择性治疗靶点。
在SCLC中，DLL3与Notch1受体结合，将抑制Notch信号活化，导致靶基因HES1、HEY1的表达下调，解除对肿瘤的抑制作用，促进SCLC的发生发展。而且DLL3的过表达还可以增强SCLC肿瘤细胞耐药性。
对于DLL3 ADC的研发，早期可以追溯到2016年，艾伯维以102亿美元收购Stemcentrx公司，获得后者核心产品——DLL3 ADC药物rovalpituzumab tesirine（Rova-T）。
艾伯维本想通过Rova-T，抢占具有巨大临床未满足需求的SCLC领域。但Rova-T的开发并不顺利。除了I期临床研究数据亮眼外，Rova-T在Ⅲ期临床、二线治疗、维持治疗失败，联合化疗、联合免疫治疗也接连失败。最终在2019年，艾伯维官宣终止Rova-T用于SCLC患者的研究和开发计划。
Rova-T的失败，也让DLL3的热度降了下来。但先行者的失败，并没有让DLL3的研发陷入停滞。近年来，DLL3靶点相关交易活跃起来，技术路线也拓展更多。
DLL3多技术路线开花，研发风潮渐起
随着生物技术的迭代，目前，DLL3赛道已集齐双抗、ADC，CAR-T、三抗、核药等类型。
安进的DLL3/CD3双抗Tarlatamab，于2024年5月获FDA批准上市，用于SCLC的治疗，是全球首 款获批上市的DLL3/CD3双抗。
在CAR-T赛道，传奇生物的DLL3靶向疗法LB2102处于临床I期，处于领先地位。2023年11月，诺华与传奇生物签订了独家全球许可协议，以1亿美元预付款、超10亿美元的里程碑付款拿下了传奇生物DLL3 CAR-T疗法LB2102的全球权益。
国内泽璟生物的CD3/DLL3/DLL3 TCE三抗疗法ZG006也已经公布了Ib/II期临床结果。数据显示，在接受ZG006 10 mg及更高剂量的9例SCLC受试者中（10 mg组4例、30 mg组2例、60 mg组3例），有6例PR，ORR为66.7%。
在大火的核药赛道，DLL3 也未缺席。Abdera Therapeutics的ABD-147是全球首 款获批临床的靶向DLL3的放射性治疗药物，核素为Actinium-225。
由于DLL3针对的主要适应症SCLC是一种侵袭性高、预后极差的瘤种，且在过去的几十年里，临床中通常依托泊苷联合卡铂或顺铂长期作为广泛期（ES-SCLC）患者的标准一线治疗方案，但中位总生存期不到1年，并极易复发。因此，该领域存在巨大的临床未满足需求。因此，各大MNC也在加速布局DLL3赛道。除诺华外，还有默沙东、第一三共等。围绕DLL3靶点重磅BD交易的频繁发生，更加彰显了MNC对这一靶点的重视。一旦成药性得到验证，DLL3极有可能是下一个风口。
参考来源：
1.恒瑞、信达公告
2.https://www.nature.com/articles/s41698-024-00739-y.
3.Rovalpituzumab tesirine,a DLL3-targeted antibody-drug conjugate,in recurrent small-cell lung cancer:a first-in-human,first-in-class,open-label,phase 1 studyCharles M Rudin.Published:December 05,2016DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045（16）30565-4.
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