2025年1月7日，拜耳公司宣布，其口服雄激素受体抑制剂（ARi）达罗他胺（商品名：诺倍戈®）在国内的新适应症上市申请已提交CDE。此次上报的适应症为联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者。
转移性激素敏感性前列腺癌
前列腺癌是全球男性第二常见的恶性肿瘤，也是导致男性癌症相关死亡的主要原因之一。其中，mHSPC是指对内分泌治疗有效应答的转移性前列腺癌，治疗以雄激素剥夺治疗（ADT）联合其他疗法为主。然而，尽管ADT是前列腺癌治疗的基础，但大多数mHSPC患者最终仍会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），导致治疗难度大大增加。
传统疗法在治疗mHSPC时面临诸多挑战。一方面，ADT虽然能够有效降低体内雄激素水平，从而抑制前列腺癌细胞的生长，但长期使用会导致患者体内雄激素水平过低，引发一系列副作用，如骨质疏松、性功能障碍等。另一方面，对于已经发生转移的患者，单纯ADT治疗往往难以有效控制病情进展，需要联合其他疗法以提高治疗效果。
近年来，随着对前列腺癌发病机制的深入研究，科学家们逐渐认识到雄激素受体（AR）在前列腺癌发生和发展中的关键作用。因此，针对AR的新型靶向疗法应运而生，为前列腺癌患者带来了新的治疗希望。其中，达罗他胺作为一种口服雄激素受体抑制剂，凭借其独特的分子结构和强效的AR抑制活性，在前列腺癌治疗中展现出了显著的优势。
达罗他胺作用机制
达罗他胺是一种非甾体雄激素受体抑制剂，具有独特的化学结构和高AR亲和力。它通过特异性结合AR，阻断雄激素与AR的结合，从而抑制AR的活性和前列腺癌细胞的生长。与传统的AR抑制剂相比，达罗他胺具有更强的AR抑制活性和更低的血脑屏障透过率，这意味着它能够在保证治疗效果的同时，减少中枢神经系统的副作用。达罗他胺对雄激素受体的亲和力是其他雄激素受体抑制剂的8-9倍，能够更有效地占据受体结合位点，阻断雄激素对受体的激活作用。临床前研究显示，在以雄激素受体扩增和过表达为特征的CRPC模型中，达罗他胺表现出了更强的抗肿瘤活性。这得益于其独特的分子结构，使得药物能够更有效地抑制癌细胞的生长和增殖。此外，达罗他胺还具有良好的药物相互作用特性。它与老年患者常用药物如地高辛、华法林、奥美拉唑等无相互作用，避免了因合并用药带来的无药可用情况。这一特性使得达罗他胺在老年前列腺癌患者中的应用更加广泛和安全。
临床效果
达罗他胺在治疗mHSPC方面的疗效和安全性得到了多项临床试验的证实。其中，最为关键的是III期ARASENS试验。这是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估达罗他胺联合ADT和多西他赛治疗mHSPC患者的有效性和安全性。
ARASENS试验共纳入1306例首诊或复发的mHSPC患者，按1:1随机分为两组：一组接受多西他赛+ADT+达罗他胺治疗，另一组接受多西他赛+ADT+安慰剂治疗。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间、至疼痛进展的时间、至首次出现症状性骨骼事件（SSE）的时间以及至首次后续抗癌治疗的时间。
试验结果显示，与安慰剂组相比，达罗他胺组患者的死亡风险显著降低了32.5%。此外，在次要终点方面，达罗他胺组也表现出了一致的获益。例如，达罗他胺组患者的至CRPC时间、至疼痛进展时间以及至SSE时间均显著长于安慰剂组。在安全性方面，达罗他胺组的不良事件发生率与安慰剂组相似，且未观察到新的安全信号。
除了ARASENS试验外，达罗他胺还在不同阶段的前列腺癌中进行进一步研究。例如，在mHSPC中进行的另一项III期试验（ARANOTE）以及评估达罗他胺在复发风险极高的局限性前列腺癌（DASL-HiCaP）中作为辅助性治疗的III期试验。这些试验的结果将进一步验证达罗他胺在前列腺癌治疗中的疗效和安全性。
达罗他胺市场价值
从病患数量来看，前列腺癌是全球范围内常见的男性恶性肿瘤之一。据统计，2020年全球约有140万男性被诊断患有前列腺癌，其中相当一部分患者属于mHSPC或nmCRPC阶段。在中国市场，前列腺癌的发病率也呈逐年上升趋势，且多数患者初诊时已发生转移，治疗难度较大。因此，达罗他胺等新型雄激素受体抑制剂的市场需求巨大。随着前列腺癌发病率的不断上升和患者对高效、低毒治疗方案的迫切需求，达罗他胺市场前景广阔。作为新一代雄激素受体抑制剂，达罗他胺具有显著的疗效和安全性优势，有望成为前列腺癌治疗领域的重要药物。目前，市场上已有多种雄激素受体抑制剂用于治疗前列腺癌，如阿帕他胺和恩扎卢胺等。这些药物在全球范围内均取得了显著的销售业绩。例如，阿帕他胺2020年全球销售额为7.6亿美元，增幅高达128.9%；恩扎卢胺2020年全球销售额为10.24亿美元，增幅22%。然而，与竞品药物相比，达罗他胺具有更强的抗肿瘤活性和更低的副作用发生率。此外，达罗他胺还在不断拓展新的适应症范围，包括mHSPC、nmCRPC和局限性前列腺癌的辅助治疗等。这些优势将使达罗他胺在未来的市场竞争中占据有利地位。
结语
作为一种新型口服雄激素受体抑制剂，达罗他胺具有显著的疗效和安全性优势，将为mHSPC患者带来新的治疗选择。随着临床试验的不断深入和市场推广力度的加大，达罗他胺有望成为前列腺癌治疗领域的重要药物之一。
参考文献：
[1] 拜耳公司官网
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