AI与类器官为何取代小白鼠？
自1938年联邦食品、药物和化妆品法案（FDCA）实施以来，动物实验一直是新药进入临床试验及获批的前置条件。该法案要求药物在进入人体试验前，必须在动物身上进行安全性和有效性测试，通常需在啮齿动物（如大鼠或小鼠）和非啮齿动物（如狗或猴子）身上分别开展。长期以来，动物实验在药物研发流程中扮演着不可或缺的核心角色，为药物安全性和有效性评估提供了重要数据。
随着2022年FDAModernizationAct2.0的通过，这一局面迎来重大变革。该法案取消了联邦对新药必须进行动物试验的强制要求，将法规中对“动物”的强制性引用替换为“非临床”测试方式。这一转变意义深远，它为新方法学（NAMs），如人工智能、计算模型、人体细胞系和类器官等技术在药物研发中的应用扫除了立法障碍，标志着药物研发理念从单纯依赖动物实验向多元化、更具人源化的非临床测试转变，开启了“非临床优先”的新篇章。
在实际应用中，AI可以快速处理大量化合物数据，识别潜在的毒性模式，这是传统动物实验难以企及的。例如，一些AI模型能够在短时间内对成千上万种化合物进行初步筛选，预测其可能的毒性，大大提高了药物研发早期阶段的效率，帮助研究人员快速排除毒性风险高的化合物，聚焦更有潜力的药物候选物。
类器官是利用成体干细胞或多能干细胞在体外三维培养形成的，具有与人体相应器官部分特定功能和结构的细胞聚集体。它能够在体外模拟人体器官的发育和形成过程，在药物研发和安全性评估中发挥重要作用。以肝脏类器官为例，它由肝脏干细胞分化而来，具备肝脏的一些关键细胞类型，如肝细胞、肝星状细胞等，这些细胞在三维环境中自组织形成类似肝脏的微小结构，能够模拟肝脏的代谢、解毒等功能。
相较于动物实验，类器官更能反映人体生理特征。一方面，类器官来源于人体细胞，避免了动物与人类之间的物种差异，减少了因物种生理差异导致的药物反应不一致问题。另一方面，类器官可以直接模拟人体器官的微环境和细胞间相互作用，为研究药物在人体器官内的代谢、毒性和疗效提供了更真实的模型。比如在测试抗癌药物时，肿瘤类器官能够更精准地模拟肿瘤细胞对药物的反应，帮助研究人员筛选出更有效的治疗方案，而动物实验可能因动物肿瘤模型与人类肿瘤的差异，导致筛选结果与临床实际情况存在偏差。
药企的“生存法则”巨变
随着FDA政策的转向，药企纷纷加大在AI药物研发平台和类器官工厂的投入。许多大型药企开始建立内部的AI研发团队，致力于开发和优化基于AI的药物毒性预测模型。如诺华（Novartis）与多家AI企业合作，利用机器学习算法分析海量的药物分子数据和临床前研究数据，构建了高精度的毒性预测模型，大大提高了早期药物筛选的效率和准确性。
在类器官技术方面，药企投资建设先进的类器官培养设施，以满足药物研发对高质量类器官模型的需求。例如，赛诺菲（Sanofi）与类器官技术公司达成合作，建立类器官工厂，专注于开发针对多种疾病的类器官模型，用于药物筛选和毒性测试。这些模型能够模拟人体器官的生理功能和病理状态，为药物研发提供了更真实、有效的测试平台。
在采用新方法的初期，药企面临着较高的成本投入。技术研发需要大量的资金用于算法开发、数据收集与标注、模型训练与优化；设备采购方面，建设类器官工厂需要购置先进的细胞培养设备、生物反应器、成像系统等；人员培训则要求药企培养或引进既懂生物学又熟悉AI技术的复合型人才，这些都增加了企业的运营成本。
从长期来看，新方法有望显著降低研发成本。以动物实验为例，传统动物实验需要耗费大量资金用于实验动物的购买、饲养、管理以及动物实验设施的维护。据统计，动物实验成本在药物研发总成本中占比可达20%-30%。而采用AI和类器官技术后，可大幅减少动物实验的需求，从而降低这部分成本。新方法还能通过提高药物研发的成功率，缩短研发周期，进一步降低成本。例如，AI技术能够快速筛选出更有潜力的药物候选物，减少后期临床试验失败带来的巨大损失，从整体上提高研发效率，实现降本增效。
PETA等动物保护组织对FDA取消动物试验的政策表示热烈欢迎，认为这是动物福利事业的重大胜利。PETA指出，传统动物实验对动物造成了极大的痛苦和伤害，新政策的实施将减少这种不必要的动物苦难，推动科研向更人道的方向发展。
药企敏锐地捕捉到这一伦理趋势，积极利用减少动物实验的举措进行品牌宣传。一些药企发布社会责任报告，强调自身在推动动物福利和科技创新方面的努力，树立注重伦理道德和可持续发展的企业形象。如葛兰素史克（GSK）在其宣传活动中，突出展示公司在采用非动物实验技术方面的成果，强调对动物福利的关注，赢得了消费者和投资者的认可，提升了品牌的美誉度和市场竞争力。
FDA的“监管黑洞”
在特朗普时代，FDA经历了大规模裁员，约4500名员工被裁减，这对其监管能力造成了严重冲击。这些被裁员工涵盖了多个专业领域，包括药品审评、医疗器械评估、毒理学研究等，导致FDA在专业知识和经验方面出现巨大断层。许多经验丰富的审评人员和科研专家的离开，使得FDA在处理复杂的药品和医疗器械申请时，面临人手不足和专业能力欠缺的困境。
为应对技术转型带来的人才需求，FDA采取了一系列措施。在招聘方面，加大了对具有AI、机器学习、生物信息学等新兴技术背景人才的招募力度，通过提高薪酬待遇、提供良好的职业发展机会等方式，吸引优秀人才加入。在培训上，开展内部培训项目，组织员工参加相关技术培训课程和学术研讨会，提升现有员工对新技术的理解和应用能力。FDA还积极与高校、科研机构合作，建立人才联合培养机制，共同培养既懂医药法规又熟悉新兴技术的复合型人才，以满足监管工作的需求。
美国生物医学研究协会（NABR）等组织强烈警告动物试验不可替代。NABR认为，动物在模拟复杂生理反应方面具有独特优势。以心血管疾病研究为例，动物的心血管系统与人类在结构和功能上有相似之处，能够在整体水平上模拟疾病的发生发展过程，包括血液动力学变化、血管重塑等，这些复杂的生理过程是目前类器官和AI模型难以完全模拟的。在长期毒性研究中，动物可以进行长达数月甚至数年的观察，以评估药物对机体各器官系统的慢性影响，这对于了解药物的长期安全性至关重要，而目前的替代技术在这方面还存在明显不足。
支持新技术的一方则认为，AI和类器官技术在不断发展和完善，其准确性和可靠性正在逐步提高。随着数据量的不断增加和算法的优化，AI模型能够更精准地预测药物毒性和疗效；类器官技术也在不断改进，通过构建更复杂的类器官模型和微生理系统，能够更好地模拟人体器官的功能和微环境。他们相信，随着技术的进一步突破，这些替代方法将能够满足药物研发和安全性评估的需求，逐渐取代动物试验。
药物研发的“无人化”时代
AI和类器官等新技术有望对药物研发周期产生革命性影响，从靶点发现到临床试验各阶段均能显著加速。在靶点发现阶段，AI凭借强大的数据分析能力，能够快速处理海量的生物医学文献、基因组数据和蛋白质组数据。通过机器学习算法，AI可以挖掘疾病相关的生物标志物和潜在药物靶点，这一过程相较于传统的实验方法，效率大幅提升。例如，BenevolentAI公司利用知识图谱分析科学文献和数据库，发现JAK1/2抑制剂Baricitinib可能对COVID-19有效，该药物随后被FDA紧急授权用于治疗重症患者，这充分展示了AI在靶点发现方面的高效性。
在药物设计阶段，AI能够根据靶点的结构和性质，运用分子对接、虚拟筛选等技术，快速设计和优化药物分子结构。Exscientia公司首个AI设计的免疫疾病药物DSP-1181，从概念到临床前候选仅用12个月，而传统方法需4-5年，大大缩短了药物设计的时间。类器官技术则为药物筛选提供了更接近人体生理环境的模型，能够更准确地评估药物的疗效和毒性，减少无效药物的研发时间。
在安全性评价阶段，AI预测毒性和类器官模拟人体反应的能力，使得药物安全性评估更加快速和准确，避免了传统动物实验的漫长周期和不确定性。临床试验阶段，AI可通过分析电子健康记录等数据，优化患者招募和试验方案设计，提高试验效率。如辉瑞与IBMWatson合作，在肺癌药物研发中用AI分析电子健康记录，患者招募时间缩短30%。综合来看，新技术的应用有望使药物研发周期从传统的10-15年缩短至5-7.5年，实现周期缩短50%的目标，这将极大地加速新药的上市速度，为患者带来更多的治疗选择。
参考资料：
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