近期，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，齐鲁制药提交的阿贝西利片的4类仿制上市申请已获得受理。
阿贝西利是一款CDK4/6抑制剂，由礼来原研。而在CDK4/6抑制剂仿制药领域，齐鲁制药还获批上市了哌柏西利胶囊，成为国内市场上的首仿。
随着仿制药的陆续上市，CDK4/6抑制剂赛道必将迎来一场混战。
CDK4/6抑制剂的作用机制
CDK（Cyclin-dependent Kinase）全称为“细胞周期蛋白依赖性激酶”，是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调节中起着至关重要的作用。CDK4/6即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，二者生化特性、结构和功能相似。CDK4和CDK6被D型细胞周期蛋白（Cyclins D）激活后，将磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（pRb），导致其灭活，进而诱导细胞从G1期到S期，导致癌细胞无序增殖扩散。CDK4/6抑制剂通过抑制CDK4/6的活性，阻断细胞从G1期到S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。
卷成红海的CDK4/6抑制剂，还值得入局吗？
CDK自发现以来，一直被视为破坏癌细胞分裂和增殖的关键靶点，尤其在乳腺癌领域。多年来，药企对CDK4/6抑制剂的研发热情高涨，该赛道竞争十分激烈。
2015年，由辉瑞研发的哌柏西利（Palbociclib）获FDA批准上市，用于激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌的治疗，这是全球首 款获批上市的CDK4/6抑制剂，分为片剂和胶囊两种剂型。
目前，哌柏西利已成为HR+/HER2-乳腺癌患者的一线疗法，并获全球超90个国家批准，用于HR+/HER2-乳腺癌的一线、二线治疗。2018年-2022年，哌柏西利业绩营收均在40-50亿美元左右。
随着2023年1月，哌柏西利的化合物专利到期，迎来更为激烈的市场竞争。2020年12月，齐鲁制药的哌柏西利胶囊获批上市，是国内首仿。2022年，豪森、山香药业的哌柏西利胶囊也先后获批上市。
2024年6月，石药集团子公司欧意药业的哌柏西利片获批上市，是国内该款药物的首仿产品。正大天晴的哌柏西利片剂仿制药申请正在接受药监局审查。齐鲁也曾于2022年4月提交过哌柏西利片的3类注册申请。哌柏西利的竞争，一目了然。
第二款获批上市的是诺华/大冢的瑞波西利（ribociclib），该药于2017年3月获FDA批准上市，与芳香酶抑制剂联合使用作为内分泌的初始疗、绝经后女性激素局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。后续瑞波西利又被FDA批准用于治疗HR +/HER2-晚期或转移性女性乳腺癌患者，成为首 款联合AI治疗绝经前、围绝经、绝经后女性患者的CDK4/6抑制剂。
2017年9月，礼来的阿贝西利（Abemaciclib）获FDA批准上市，用于治疗某些类型的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌，并在后续获批用于治疗淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%的HR+/HER2-早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为全球首 款获批此适应症的CDK4/6抑制剂。
自从阿贝西利拿下早期乳腺癌适应症后，市场格局彻底改变。据礼来2023年财报显示，阿贝西利的全球销售额为38.63亿美元，同比上涨56%。
不过阿贝西利的核心专利将于2029年到期，已有众多药企对其仿制药虎视眈眈。
后续上市的CDK4/6抑制剂还有G1 Therapeutics的曲拉西利（Trilaciclib）和恒瑞医药的达尔西利。其中，曲拉西利获批适应症为骨髓抑制的治疗，是全球首个全系骨髓保护创新药物。
恒瑞的达尔西利于2021年获NMPA批准上市，适应症为联合氟维司群用于HR+/HER2-的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。后续适应症扩大至联合芳香化酶抑制剂治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。
除已上市药物外，据公开资料，目前国内至少有8款CDK4/6抑制剂的临床阶段推至III期，而且适应症主要集中在HR+乳腺癌，涉及的药企包括正大天晴、贝达药业、复星医药、轩竹生物、先声药业等。另外还有至少9款CDK4/6抑制剂处于临床Ⅱ期阶段，涉及的药企包括豪森药业等。
而且除了创新药以外，国内CDK4/6抑制剂仿制药竞争也相当激烈。那么，国内药企此时入局CDK4/6抑制剂赛道还是好时机吗？
答案是肯定的。主要基于两方面原因，一方面，目前CDK4/6抑制剂市场仍以辉瑞、诺华、礼来三家产品为主流，仅2023年，三家销售总额就接近100亿美元，国内药企还有弯道超车的机会。
另一方面，乳腺癌已成为全球第一大癌症，从市场空间看，CDK4/6抑制剂的主要适应症——HR+/HER2-，是乳腺癌的主要亚型，占所有病例的近70%，市场空间巨大。据Nature Reviews Drug Discovery预计，到2029年，CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%。这一数字足以让任何药企为之动容。
不过光鲜背后也有隐忧，CDK4/6抑制剂也会存在患者耐药或副作用等问题，同时吸引了全球药企投身其中寻求新的突破口。
如何突破内卷？
在耐药性问题方面，PIK3CA/AKT1/PTEN的改变在乳腺癌中经常发生，影响到多达50%的HR+晚期乳腺癌患者。在这一背景下，AKT抑制剂Truqap（capivasertib）应运而生。
AKT（磷酸激酶B），是PAM信号通路中的关键分子，PAM是细胞内重要的传导通路之一，发挥着抑制细胞凋亡，促进细胞增殖的作用，与人类肿瘤的发生、发展密切相关。
Truqap是一款AKT1/2/3高效选择性抑制剂。2023年11月，Truqap获FDA批准上市，用于治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。
国内目前有8款AKT抑制剂进入临床阶段，涉及药企包括南京正大天晴、海昶生物、来凯医药、恒瑞医药等。
在副作用方面，目前困扰CDK4/6抑制剂的一个问题就在于毒性问题。最常见的不良反应是中性粒细胞减少和骨髓抑制，尤其是哌柏西利和瑞波西利出现比例最高，3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%。
为了降低副作用，CDK家族成员CDK2成为目前研究热点之一。同时，CDK2抑制剂还可能克服CDK4/6抑制剂耐药难题。研究表明，在CDK4被抑制后，CDK2会接管其作用并促进癌细胞增殖。这些癌细胞不仅会继续生长，还可能对之前的CDK抑制剂治疗产生耐药。这表明CDK2可能是CDK4/6耐药机制之一。
根据公开资料，目前围绕CDK2靶点，全球已有几十款在研新药，大部分处于临床前阶段。其中，辉瑞的PF-07104091片、阿斯利康的AZD8421等CDK2抑制剂处于I/II期临床研究阶段。国内百济神州与昂胜医药达成合作，引进后者一款在研CDK2抑制剂ETX-197，已于2024年8月在国内获批临床。
事实上，CDK这个靶点已有很长的研究历史，一直未能取得重大临床突破。随着对更多CDK家族成员作用机制研发的深入，未来乳腺癌的治疗必将更加波澜壮阔。
主要参考资料：
1、https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.
2、https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.013.
3、https://ensemtx.com/science/pipeline/.
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