2025年伊始（2024年最后一天），安斯泰来（Astellas Pharma）旗下重磅药佐妥昔单抗（zolbetuximab）正式在中国获批上市，适应症为：联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于Claudin 18.2（CLDN18.2）阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。
值得注意的是，佐妥昔单抗是国内首 款，同时也是全球首 款获得批准的Claudin 18.2靶向治疗药物。那么，靶向Claudin 18.2的新药研发进展如何了？
理想靶点 vs 不完美的FIC
Claudins（CLDNs）是紧密连接中重要的跨膜蛋白家族，该家族有27个成员，在不同组织和器官中具有不同的表达模式和功能。Claudin 18.2是Claudin 18的一个剪切异构体，正常情况下，Claudin 18.2 低水平表达于胃黏膜分化上皮细胞，其主要作用是完成细胞间的连接。
当 Claudin 18.2基因异常激活，蛋白表达异常时，会使细胞膜功能受损，组织通透性增加，促进肿瘤增殖分化和侵袭转移。另外，Claudin 18.2 的过度表达还可能通过激活相关信号通路，从而促进肿瘤细胞增殖。与HER2仅在胃癌中20%患者群体高表达相比，Claudin 18.2 在胃癌患者中高表达率可达50%-60%。
因此对于胃癌患者来说，Claudin18.2是一个非常理想的靶点。另外研究发现，除胃癌外，Claudin18.2在胰腺癌、食管癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌和肺腺癌中均高度表达，Claudin18.2靶点被寄予了厚望。
作为Claudin18.2靶点首 款上市药物，安斯泰来的佐妥昔单抗并不完美。佐妥昔单抗是一款靶向Claudin18.2的IgG1抗体，2024年10月，佐妥昔单抗获FDA批准，之后又顺利登陆欧洲、日本等主要市场。
在两项重要的国际多中心、随机双盲III期SPOTLIGHT和GLOW研究中，佐妥昔单抗的疗效谈不上优秀。SPOTLIGHT研究结果显示，相比于安慰剂+mFOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶），佐妥昔单抗+mFOLFOX6方案将患者的mPFS延长了1.94个月（10.61月 vs 8.67月，HR=0.75），mOS延长了2.69个月（18.23月 vs 15.54月，HR=0.75）。
GLOW研究结果显示，相比安慰剂+CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂），佐妥昔单抗+CAPOX方案将患者的mPFS延长了1.41个月（8.21月 vs 6.8个月，HR=0..687），mOS延长了2.23个月（14.39月 vs 12.16月，HR=0.771）。
可以看出，两项研究中，患者的OS获益差均不超过3个月，生存获益提升空间有限。另外佐妥昔单抗对靶点的选择性不足，导致在两项研究中，≥3级的不良事件均超过69%。
佐妥昔单抗的不完美，为后来者留足了提升空间。那么，Claudin 18.2靶点研发进展如何？
单抗、双抗、ADC、CAR-T，国内药企百花齐放
目前，在Claudin 18.2靶点上，单抗、双抗、ADC、CAR-T技术路线百花齐放，其中单抗仍然是主流。
国内明济生物、奥赛康、创胜的Claudin 18.2单抗研发进展靠前。明济生物自主研发的FG-M108以适中亲和力高特异性的靶向Claudin 18.2阳性肿瘤细胞，并通过增强的ADCC效应等充分调动机体的免疫功能来杀伤肿瘤。I/II期临床研究显示，FG-M108在治疗Claudin 18.2阳性的胃癌患者中具有潜在的疗效和良好的耐受性。2023年12月，明济生物启动了FG-M108的III期FG-M108-04研究。
奥赛康的ASKB589是一款靶向Claudin 18.2的重组人源化单克隆抗体。2024年1月，奥赛康在Clinicaltrials.gov网站上注册了ASKB589的III期临床试验。
创胜集团的Claudin 18.2单抗TST001在2023年启动了III期临床试验，旨在评价TST001+PD-1抗体+化疗一线治疗Claudin18.2阳性、局部晚期或转移性胃腺癌的疗效和安全性。
除此之外，石药、君实、齐鲁、再鼎等国内头部药企均有加码。
Claudin 18.2双抗领域，阿斯利康/和铂医药的Claudin 18.2/CD3双抗AZD5863正在进行I/II期临床研究，预计2026年底完成。AZD5863由和铂医药研发。2022年4月7日，和铂医药将AZD5863的全球权益授权给阿斯利康，该产品采用2+1价态设计，Fc效应被去除，具有更好的活性和治疗窗。
国内康方生物的Claudin 18.2/CD47 双抗AK132 是一种不对称双特异性抗体，可同时靶向和阻断Claudin 18.2和 CD47，并具有野生型 IgG1 Fc 结构，目前已进入临床研究阶段。
ADC是Claudin 18.2靶点的重点研发方向，得益于国内ADC技术发展红利，这一赛道有众多药企参与。目前处于临床阶段的有康诺亚/乐普生物/阿斯利康的CMG901、信达生物/罗氏的IBI343、BMS/礼信医药的LM-302、恒瑞医药的SHR-A1904、德琪医药的ATG-022、荣昌生物的RC118、信诺维的XNW27011等。
CAR-T领域，目前全球在研的Claudin 18.2 CAR-T多达20余款，主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期。进展最快的是科济CT041（舒瑞基奥仑赛），2024年12月30日，科济药业宣布，CT041的一项关键II期临床试验CT041-ST-01(NCT04581473)已达到主要终点。
鉴于庞大的患者人群和宽松的竞争环境，Claudin 18.2靶点研发热度一直非常高，国内外均有不少药企参与进来， 从临床表现和布局数量上来看，本土创新药已成为一股不可忽视的力量。
参考来源：
1. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022;10(1):38. Published 2022 May 31. doi:10.1186/s40364-022-00385-1.
2. Shah, M.A., Shitara, K., Ajani, J.A. et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med (2023).
3. Clinicaltrials.gov网站
4. AK132，a first-in-class asymmetric Claudin18.2/CD47 bispecific antibody for cancer immunotherapy.
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