赛诺菲于近日公布2024年业绩，其拳头产品度普利尤单抗（商品名：达必妥）以141.79亿美元销售额成功卫冕"自免药王"。自免领域已成为继肿瘤之后，各大药企必争之地。对于赛诺菲来说，除了度普利尤单抗，还有哪些自免后备军？
不断解锁炎症地图的自免新药王
度普利尤单抗（Dupilumab）是一种由赛诺菲与再生元合作开发的一款人源化单抗，通过结合 IL-4Rα，可同时阻断 IL-4 和 IL-13 信号通路，从而阻断 Th2 型炎症通路，减轻 Th2 型炎症的病理性反应，治疗 Th2 型炎症相关疾病。2017年，度普利尤单抗获FDA批准，用于治疗成人中重度特应性皮炎，成为首个获批上市的抗IL-4Rα抗体。
度普利尤单抗上市后不断解锁炎症新地图，目前在全球范围内，已获批多种适应症，包括涵盖各年龄段患者的特应性皮炎、12 岁及以上青少年和成人哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹（CSU）以及慢阻肺病（COPD）等。
其中COPD适应症的获批尤其值得一提。COPD是一种会损伤肺部并导致肺功能逐渐下降的呼吸系统疾病。临床表现为持续性咳嗽、呼吸急促和黏液分泌过多，这些症状可能导致患者焦虑、抑郁和睡眠障碍，严重影响患者的生活质量。
在度普利尤单抗获批之前，COPD的治疗主要以支气管舒张剂和抗炎药物为主，这类传统治疗方式只能在一定程度上缓解症状，减缓疾病进程，并不能解决COPD急性加重反复发生的风险，该领域仍面临急迫的临床需求。
2024年7月，度普利尤单抗率先获欧洲药品管理局（EMA）批准作为一种附加维持治疗，用于血嗜酸性粒细胞升高且控制不佳的COPD成年人患者，成为首个用于治疗 COPD 的生物靶向药。
在一项评估度普利尤单抗在中重度 COPD 患者中的疗效和安全性的III期临床试验 BOREAS 的结果显示：52 周内中重度 COPD 的急性发作减少了 30% (p=0.0005)。第 12 周时度普利尤单抗治疗组患者 FEV1 较基线提高 160 mL，而安慰剂组对应数值为 77 mL (p<0.0001)。此外，BOREAS 研究治疗达到了所有次要终点。
在评估度普利尤单抗辅助治疗症状无法控制的 COPD 成人患者的疗效的III期临床试验 NOTUS 中：普利尤单抗在 52 周内将疾病恶化降低 34%。第 12 周时，度普利尤单抗治疗组患者肺功能较基线提高 139 mL，安慰剂组为 57 mL（p=0.0001），益处持续到第 52 周，度普利尤单抗组为 115 mL，安慰剂组为 54 mL（p=0.0182）。
结果显示了度普利尤单抗能够显著降低急性加重风险，改善了患者的肺功能，并提升了与健康相关的生活质量。
除以上获批适应症外，赛诺菲还在深度挖掘度普利尤单抗对其它2型炎症性疾病的应用潜力，例如大疱性类天疱疮（BP）、慢性特发性荨麻疹（CIU）、过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）等。
随着度普利尤单抗不断开疆拓土，其销售额逐年攀升。2017年其销售额仅2亿欧元，但2019年销售额就达到21亿欧元，短短两年销售额翻了10倍。2024年上半年，度普利尤单抗销售额进一步上升至约66.6亿美元，超越艾伯维的阿达木单抗（2024上半年销售额50.84亿美元）、强生的乌司奴单抗（2024上半年销售额53.36亿美元），年末更是以23.1%的增速达到141.79亿美元，成为新一代自免药王。
赛诺菲的自免版图
赛诺菲在自免领域已形成成套的产品矩阵和梯队式的产品体系。目前，赛诺菲商业化产品还包括两款多发性硬化症（MS）产品Aubagio、Lemtrada，两款潜力产品IL-6单抗Kevzara和靶向补体C1s单抗Enjaymo。
还有峰值销售潜力有望达到20亿至50亿欧元的在研产品，包括治疗多发性硬化的Tolebrutinib和Rilzabrutinib、治疗哮喘的Lunsekimig、治疗炎症性肠病的TL1A单抗TEV'574、治疗特应性皮炎的IRAK4降解剂和治疗COPD的Itepekimab等。
Tolebrutinib是一款能够穿过血脑屏障的口服ＢＴＫ抑制剂，是赛诺菲于２０２１年以３７亿美元收购Principia Biopharma时获得。该药物可与小胶质细胞中的BTK结合，阻止小胶质细胞的活化，并且减少小胶质细胞释放的促炎因子，还可以通过抑制B细胞的增殖、成熟、自身抗体与细胞因子的产生以及抗原呈递和T细胞共刺激，调节位于外周与中枢神经系统的B细胞功能。
通过该双重机制，tolebrutinib可在外周和ＣＮＳ发挥疗效，阻止多发性硬化症的复发。
在治疗多发性硬化症的HERCULES Ⅲ期研究中，tolebrutinib达到了主要终点--与安慰剂相比，该药物可以有效延缓残疾进展。结果表明，与安慰剂相比，tolebrutinib将6个月确诊残疾进展（CDP）的发作时间延迟了31%（HR 0.69;95% CI 0.55-0.88;p=0.0026）。值得注意的是，这是首个也是唯一一个显示非复发继发性进展型ＭＳ残疾积累减少的研究。
Lunsekimig是一款靶向TSLP／IL-13的纳米抗体，其体积较小，只有传统单克隆抗体的十分之一；并且与传统单克隆抗体相比，与人类重链可变结构域具有较高的序列同源性，临床副作用可能更少。凭借独特的纳米抗体结构和多结合位点的优势，Lunsekimig可同时阻断炎症上下游通路，有望带来更好的抗炎效果。
在分为3个部分的I期临床试验中，第1部分和第3部分的结果显示，Lunsekimig在健康成人中耐受性和安全性良好，免疫原性无临床意义。
第2部分的结果显示，相较于安慰剂，单剂量Lunsekimig（400 mg）治疗哮喘患者，第1周即快速降低FeNO（呼出气一氧化氮），第4周时FeNO显著降低达40.9 ppb（90%CI：-55.43，-26.39）。
结果提示，Lunsekimig或可更好地抑制气道炎症、早期改善肺功能和小气道功能障碍，且安全性和耐受性良好，进一步证实了Lunsekimig的临床应用潜力。
KT-474是一款由赛诺菲/Kymera Therapeutics共同开发的IRAK4降解剂，IRAK4是一种支架激酶，处于先天性免疫反应与适应性免疫反应的交汇点，通过其激酶活性和支架功能执行多重作用。它通过白细胞介素-1（IL-1）和toll样受体（TLR）参与调控免疫反应的信号传导过程，这些信号通路的异常是多种炎症性疾病的潜在机制。
在针对特应性皮炎和化脓性汗腺炎患者中的I期临床试验中，KT-474在血液和活动性皮肤病变中具有强大的降解效果，最多降解超过90%的IRAK4。对抗炎症生物标志物的活性检测结果显示，KT-474能够广泛抑制促炎细胞因子和趋化因子，并具有良好的安全性。
赛诺菲以度普利尤单抗打头阵，并布局一系列潜力重磅药物，其在自免领域的版图已徐徐展开。
参考来源：
1.赛诺菲财报PPT
2.Kymera Announces Expansion of KT-474 (SAR444656) HS and AD Phase 2 Studies Following Interim Review of Safety and Efficacy. Retrieved July 9, 2024, from https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-announces-expansion-kt-474-sar444656-hs-and-ad-phase-2.
3.Gauvreau GM, et al. Expert Opin Ther Targets. 2020;24(8):777-792.
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