恒瑞医药再掀出海狂潮！LPA小分子抑制剂HRS-5346以2亿美元预付款+17.7亿美元里程碑授权默沙东，创下国产口服慢病药物License-out新高。继石药集团1亿美元“卖青苗”后，恒瑞凭借二期临床数据，将LPA靶点交易价值推至20亿美元量级。从核酸药到小分子，LPA为何成为巨头必争之地？口服剂型能否打破小核酸的注射困局，重塑心血管疾病治疗范式？而默沙东重金押注背后，是补齐管线短板，还是对恒瑞技术的绝 对信任？本文深度解析：LPA靶点的科学逻辑、中美药企的博弈暗线，以及口服慢病药物的全球化野望。
19.7 亿美元交易拆解：恒瑞为何能 “后来居上”？
2025 年 3 月 25 日，恒瑞医药一则公告在医药圈激起千层浪，其将自主研发的脂蛋白（a）[Lp (a)] 口服小分子项目 HRS-5346 大中华区以外全球权益授权给默沙东。根据协议，默沙东支付 2 亿美元预付款，17.7 亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成 ，交易总额高达 19.7 亿美元。
回溯 2024 年 10 月，石药集团将处于临床前阶段的小分子 Lpa 抑制剂授权给阿斯利康，预付款为 1 亿美元，里程碑金额最高 19.2 亿美元，以及销售分成。对比二者不难发现，恒瑞 HRS-5346 虽交易总金额与石药相当，但处于二期临床阶段的它预付款就高达 2 亿美元，凸显了临床阶段的显著溢价。临床数据是药物价值的核心支撑，尽管 HRS-5346 的二期数据尚未披露，但从其口服剂型特性可窥得默沙东青睐的原因。对于慢性疾病而言，长期用药是常态，患者的依从性至关重要。小核酸药物虽在 LPA 靶点早期研究中验证了可行性，但注射给药方式在患者长期管理中存在痛点，患者需要频繁前往医疗机构接受注射，这对于行动不便的患者或偏远地区患者尤为不便，也增加了感染等风险。而恒瑞的 HRS-5346 作为口服小分子药物，患者可自行在家服药，大大提高了用药便利性和依从性，能够更好地保证治疗的持续性 ，这无疑是打动默沙东的关键因素之一。
再看默沙东的战略布局，在 PD -1 抑制剂 “K 药”（Keytruda）取得巨大成功后，默沙东也在积极寻找下一个增长极。目前默沙东心血管管线相对薄弱，而心血管疾病作为全球范围内的高发性疾病，市场需求巨大。Lp (a) 被证实是心血管疾病的独立危险因素，全球约有 14 亿人 Lp (a) 水平升高，开发针对 Lp (a) 的有效药物，有望在心血管领域开辟新的市场空间，若能成功上市并广泛应用，接棒 “K 药” 成为下一个增长极并非没有可能，这便是默沙东在这场交易中的算盘 。
LPA 靶点：从小核酸到小分子的技术跃迁
脂蛋白（a）在体内主要由肝脏合成，其结构独特，由载脂蛋白（a）与低密度脂蛋白通过二硫键相连构成。Lp (a) 水平主要受遗传因素控制，个体差异大且相对稳定，一般不受饮食、运动等常规生活方式因素影响 。其在动脉粥样硬化、纤维化等疾病进程中扮演着核心角色。在动脉粥样硬化的发生发展中，Lp (a) 能够促进胆固醇在血管壁的沉积，引发炎症反应，进而导致血管内皮细胞损伤、平滑肌细胞增殖和迁移，加速斑块形成与进展。当 Lp (a) 水平升高时，会增加血液黏稠度，促进血小板聚集，形成血栓的风险显著增加。在纤维化相关疾病中，如肺纤维化，Lp (a) 可以通过激活相关信号通路，促进成纤维细胞的活化和增殖，使其分泌大量细胞外基质，导致组织纤维化 。
尽管 Lp (a) 在疾病中的关键作用已被明确，但针对它的成药过程却困难重重。从分子层面看，Lp (a) 的结构复杂，其载脂蛋白（a）具有高度多态性，包含多个 kringle 结构域，这使得药物分子难以精准识别并与之特异性结合 。Lp (a) 与其他脂蛋白存在相似结构和功能，在设计药物时，很难实现对 Lp (a) 的高选择性，同时避免对其他脂蛋白产生不必要的影响 ，易导致药物毒性和副作用的增加。
早期对 LPA 靶点的研究主要集中在小核酸药物领域，如 Alnylam 等公司的探索，利用小核酸药物的基因沉默机制，能够有效降低 Lp (a) 水平，在临床试验中验证了 Lp (a) 作为治疗靶点的可行性。然而，小核酸药物的注射给药方式成为其广泛应用的一大障碍。对于需要长期治疗的患者而言，频繁注射不仅带来身体上的痛苦，还对患者的生活便利性造成极大影响 。这使得患者的治疗依从性降低，进而影响治疗效果和疾病管理。
恒瑞的口服小分子药物 HRS-5346 在技术上实现了重大突破。通过独特的分子设计，其能够精准识别 LPA 靶点上的特定氨基酸序列，利用分子间的氢键、范德华力等弱相互作用，实现高选择性结合 。在保证与靶点有效结合的同时，恒瑞团队对药物分子进行了优化，降低了药物与其他非靶蛋白的亲和力，减少了脱靶效应，从而平衡了疗效与毒性 。这种技术创新不仅解决了小核酸药物给药方式的痛点，还为 LPA 靶点药物的开发开辟了新路径，展现出口服小分子在慢病治疗领域的巨大潜力 。
中美对决：石药、恒瑞、默沙东的博弈
石药集团在 LPA 小分子抑制剂的布局上采取了临床前阶段 “低价出海” 策略。2024 年 10 月，石药集团将临床前候选小分子药物 YS2302018 授权给阿斯利康 ，仅获得 1 亿美元预付款，虽然里程碑金额最高可达 19.2 亿美元，但临床前阶段的不确定性较高，后续里程碑款项的获取存在诸多变数 。石药集团此举意在借助阿斯利康强大的研发实力和全球资源，加速药物研发进程 。阿斯利康在心血管领域拥有深厚的研发底蕴和丰富的临床试验经验，其成熟的研发体系和专业团队能够为 YS2302018 的开发提供有力支持，帮助石药集团在心血管药物研发的激烈竞争中占据一席之地 。
恒瑞医药则展现出更大的野心，处于二期临床阶段的 HRS-5346 以 2 亿美元预付款高价授权给默沙东 。这不仅体现了恒瑞对自身产品临床数据和前景的高度自信，更试图通过与默沙东的合作定义 LPA 小分子国际标准 。默沙东作为全球医药巨头，在药物研发、临床试验设计、审批申报以及商业化推广等方面拥有全球顶尖的资源和经验 。恒瑞借助默沙东的平台，将 HRS-5346 推向全球市场，使其在国际竞争中树立标杆，为后续其他 LPA 小分子药物的研发和评价提供参考标准，提升中国在该领域的话语权 。
默沙东在这场博弈中也有着自己的战略考量。PD -1 抑制剂 “K药” 的巨大成功让默沙东尝到甜头，如今其试图在心血管赛道复制这一神话 。通过与恒瑞医药合作，默沙东能够快速获得具有潜力的创新药物，缩短研发周期，反超礼来、诺华等竞争对手 。在心血管疾病领域，Lp (a) 靶点药物研发尚处于早期阶段，谁能率先推出安全有效的产品，谁就能抢占市场先机 。默沙东凭借其强大的销售网络和市场推广能力，有望将 HRS-5346 迅速商业化，实现市场份额的快速增长，在心血管赛道创造新的业绩增长点 。
慢病口服药风口：千亿市场的三大挑战
心血管疾病作为全球范围内的高发性慢病，其治疗药物的研发面临着诸多挑战。以恒瑞 HRS-5346 的研发进程为例，III 期临床试验是药物上市前的关键环节，然而心血管终点事件研究周期长、成本高，成为了横亘在 HRS-5346 面前的一道难题 。心血管疾病的发展是一个长期渐进的过程，从药物干预到观察到心血管终点事件（如心肌梗死、卒中等）的发生或减少，往往需要数年甚至更长时间的随访观察 。这期间不仅需要投入大量的人力、物力和财力用于患者招募、跟踪随访、数据监测与分析等工作，而且由于研究周期长，容易受到各种因素的干扰，如患者的失访、治疗方案的调整、新的治疗方法或药物的出现等，增加了试验结果的不确定性和风险 。
为应对这一挑战，恒瑞可能采取一系列策略。在试验设计上，恒瑞可能会优化试验方案，合理选择研究人群和终点指标，提高试验的效率和敏感性 。例如，通过精准的生物标志物筛选，富集心血管事件发生风险较高的患者入组，从而缩短观察时间，提高试验检测到药物疗效差异的能力 。加强与医疗机构和科研团队的合作，建立高效的临床试验协作网络，确保患者的招募、随访和数据管理工作能够顺利进行，提高试验的质量和可靠性 。
专利问题也是 LPA 靶点药物研发过程中不可忽视的挑战。Alnylam 在 LPA 靶点相关研究方面拥有核心专利，其专利覆盖范围可能涉及 LPA 靶点的作用机制、药物设计思路以及相关的技术方法等 。这对于恒瑞等开发 LPA 小分子药物的企业来说，若不能妥善应对专利问题，可能面临专利侵权纠纷，阻碍药物的研发和上市进程 。为绕开专利封锁，恒瑞需要加大研发投入，进行创新的分子设计和技术路线探索 。通过对 LPA 靶点作用机制的深入研究，寻找新的作用位点或作用方式，设计出具有独特结构和作用机制的小分子药物，避开 Alnylam 的专利保护范围 。积极开展专利布局，在研发过程中及时申请专利，保护自身的创新成果，为产品的商业化提供法律保障 。
当前国内 LPA 靶点药物研发呈现出火热态势，超 20 款 LPA 在研产品纷纷布局 。这种激烈的竞争虽然有利于推动技术进步和产品创新，但也带来了同质化竞争的隐忧 。若众多在研产品在作用机制、疗效和安全性等方面差异不大，可能会引发 “授权价格战” 。在授权合作过程中，企业为了获得市场优势，可能会降低授权价格，压缩利润空间，影响企业的研发投入和创新积极性 。而且，同质化竞争还可能导致资源的浪费，大量重复的研发工作消耗了有限的科研资源和资金，不利于整个行业的健康发展 。面对这一问题，企业需要注重差异化竞争，加强基础研究和临床前研究，挖掘 LPA 靶点的更多潜在作用机制和治疗适应症，开发出具有独特优势的产品 。行业协会和监管部门也应发挥引导作用，加强对研发项目的评估和监管，避免盲目跟风和过度竞争，促进 LPA 靶点药物研发行业的有序发展 。
结语
恒瑞医药与默沙东的20亿美元合作，不仅是中国创新药“技术出海”的又一里程碑，更标志着口服小分子在慢病领域的逆袭。LPA靶点从“冷门”到“爆款”的蜕变，印证了本土药企从Fast-Follow到First-in-Class的野心。然而，心血管药物的长周期研发、跨国巨头的专利压制，以及国内扎堆研发的内耗，仍是这场豪赌的潜在风险。若HRS-5346能成功闯关III期，或将颠覆小核酸疗法的统治，开启口服慢病药物的新时代——这场关乎万亿市场的战役，恒瑞能否成为规则制定者？答案或许藏在未来五年的临床与市场中。
参考资料：
1、各公司官网
合作咨询
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博华国际展览有限公司版权所有（保留一切权利）
沪ICP备05034851号-57
