4月9日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示信息显示，美国生物技术公司Arcus Biosciences提交的1类新药casdatifan片的临床试验申请（IND）正式获得受理，为这款在研的HIF-2α抑制剂首次进入中国临床开发阶段，为国内晚期肾细胞癌（RCC）患者带来新的治疗希望。结合Arcus公司近期公布的临床数据，casdatifan展现出的高疾病控制率和安全性优势，不仅可能重塑晚期肾癌的治疗格局，也进一步推动了中国创新药市场与国际研发的接轨。
图源：CDE官网
缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）是细胞应对低氧环境的核心调控因子，其异常激活与多种实体瘤的发生发展密切相关。在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，VHL基因突变导致HIF-2α蛋白持续积累，进而驱动血管生成、肿瘤增殖和免疫逃逸；因此，靶向HIF-2α被视为治疗肾癌的关键策略之一。目前全球范围内已上市的HIF-2α抑制剂仅有默沙东的Belzutifan，其于2021年获FDA批准用于VHL综合征相关肾癌，但针对晚期RCC的适应症仍在探索中。这一领域存在显著的临床需求缺口，尤其是对单药或联合治疗耐受性更优、疗效更持久的药物需求迫切。
Casdatifan作为第二代HIF-2α抑制剂，其分子结构经过优化，旨在提高对HIF-2α的特异性结合能力，减少脱靶效应。临床前研究显示，casdatifan在抑制HIF-2α二聚化及下游基因（如VEGF、EPO等）表达方面较现有药物更具效力。Arcus公司采用差异化开发策略，重点关注药物在晚期RCC中的单药及与PD-1抑制剂的联用潜力，这与其管线中已布局的zimberelimab（抗PD-1单抗）形成协同效应。
Arcus公司于2024年第一季度公布的ARC-20临床1/1b期试验最新数据，为casdatifan的潜力提供了有力佐证。该研究纳入的晚期RCC患者群体覆盖了既往接受过免疫检查点抑制剂和抗血管生成治疗的多线治疗失败者，具有较高的临床代表性。数据显示，在每日一次口服的3个剂量组（50mg、100mg、150mg）中，casdatifan的疾病控制率（DCR）分别达到81%、86%和85%，且部分患者出现肿瘤缩小（未披露具体客观缓解率）。这一结果显著优于Belzutifan在类似患者群体中报告的约70%的DCR，提示casdatifan可能具备更广泛的适用人群和更深的抗肿瘤活性。
在安全性方面，HIF-2α抑制剂的主要毒性源于其对红细胞生成素（EPO）的抑制，可能导致贫血。然而，ARC-20试验中仅报告了低级别（1-2级）贫血事件，发生率不足20%，且未出现因贫血导致的治疗中断。相比之下，Belzutifan的3级及以上贫血发生率为7%-10%，需通过剂量调整或输血管理。casdatifan的耐受性优势可能与其更精准的靶点结合特性相关，这也为其后续与免疫治疗的联合使用奠定了基础。
此次casdatifan在华IND获批受理，反映了跨国药企对中国创新药市场的重视。中国每年新增肾癌病例约7.5万例，其中约30%在确诊时已处于晚期，且一线治疗后的耐药问题突出；尽管PD-1抑制剂联合抗血管生成药物已成为标准疗法，但二线及后线治疗选择有限，临床亟需新型靶向药物。若casdatifan能在中国复现其全球临床试验的疗效数据，有望快速填补这一空白。
加之中国药监部门近年来对创新药的审评审批持续提速。2023年CDE发布的《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》明确支持基于单臂试验数据加速批准突破性疗法，这为casdatifan后续若在关键试验中取得阳性结果提供了政策利好。
从竞争格局看，国内已有正大天晴、恒瑞医药等企业布局HIF-2α抑制剂，但均处于早期临床阶段。Casdatifan凭借先发优势和强劲数据，或能在中国市场建立竞争壁垒。不过，跨国药企在华开发也面临本土化挑战，包括与国内PI（主要研究者）的合作深度、患者入组速度、以及医保谈判压力等。Arcus公司可能需要通过授权合作（如与本土企业共同开发）来优化资源配置。
尽管casdatifan当前数据亮眼，其真正价值仍需更大规模临床试验验证。ARC-20试验样本量较小（约120例），且随访时间较短，长期生存获益（如中位无进展生存期、总生存期）尚未明确。HIF-2α抑制剂的疗效可能受肿瘤异质性影响，如何通过生物标志物筛选最佳获益人群是未来研究重点。Arcus公司计划启动的II期试验将纳入PD-L1表达、基因突变谱等分层因素，这一设计有望提升临床开发效率。
另一个关键问题是联合治疗方案的探索。临床前研究表明，HIF-2α抑制剂可通过调节肿瘤微环境增强PD-1抑制剂的疗效。Arcus公司已启动casdatifan联合zimberelimab的Ib期研究，初步数据显示联合组的DCR提升至90%以上，且未出现叠加毒性。这种"内部联用"策略不仅提高疗效，也强化了公司管线产品的协同价值。但该组合需面对默沙东"Belzutifan+Keytruda"、百济神州"sitravatinib+替雷利珠单抗"等竞争方案的直接挑战。
Casdatifan的开发历程为全球创新药研发提供了多重启示。其一，针对成熟靶点的迭代优化（如提升选择性、改善药代动力学）仍能创造显著临床价值，这不同于业界对"全新靶点"的过度追捧。其二，跨国药企与中国监管机构的早期沟通（如pre-IND会议）显著缩短了开发时间差，casdatifan的中美临床申请间隔仅6个月，体现中国加入ICH后的国际接轨成效。其三，生物技术公司通过聚焦特定疾病领域（如Arcus专注肿瘤免疫治疗），构建具有协同效应的产品矩阵，可在降低研发风险的同时提升投资吸引力。
对于中国创新药生态而言，casdatifan的引入具有双重意义：一方面，加速了国内患者获取全球前沿疗法的进程；另一方面，其开发过程中产生的高质量临床数据（如中国人群特异性反应）将反哺全球研发。该项目可能带动国内HIF通路研究热度，促进相关诊断试剂、联合治疗方案等配套产业链的发展。
参考资料：
[1]CDE官网
[2]Choueiri, Toni K., et al. "Casdatifan (Cas) monotherapy in patients (pts) with previously treated clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Safety, efficacy and subgroup analysis across multiple doses from ARC-20, a phase 1 open-label study." (2025): 441-441.
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