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免疫耐药机制新发现:癌细胞进化出“乾坤大挪移”成功离间CAR-T细胞

https://www.cphi.cn   2019-04-11 11:32 来源:CPhI制药在线 作者:叶枫红

近日,研究团队在国际著名期刊Nature上发布:肿瘤细胞竟然利用T细胞的胞啃作用,把自身可以被CAR-T细胞识别的抗原转移到CAR-T细胞上,这样在逃避 CAR-T细胞攻击的同时,也成功离间了CAR-T细胞,使其自相残杀,从而导致治疗失败。

       在癌症治疗方面,目前最炙手可热的两大免疫疗法,除了PD-(L)1就是CAR-T。CAR-T,全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。其原理是通过对来源于患者自身的T细胞进行基因工程处理,从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体(嵌合抗原受体CAR),表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原,进而攻击肿瘤细胞。CAR-T细胞已被证明在对抗淋巴瘤和白血病等恶性肿瘤的治疗上疗效显著。不过虽然有效率高,大部分患者仍会复发。

       为了弄清肿瘤对CAR-T疗法产生耐药的原因,近日纪念斯隆凯特琳癌症中心的Mohamad Hamieh和Michel Sadelain研究团队在国际著名期刊Nature上发布了他们的研究:肿瘤细胞竟然利用T细胞的胞啃作用,把自身可以被CAR-T细胞识别的抗原转移到CAR-T细胞上,这样在逃避 CAR-T细胞攻击的同时,也成功离间了CAR-T细胞,使其自相残杀,从而导致治疗失败。

       在介绍研究详情之前,先给大家科普一下胞啃概念。

       胞啃(trogocytosis)是指淋巴细胞通过免疫突触,从抗原提呈细胞上"啃"下了一部分表面分子。胞啃的功能目前还不是很清楚,可能对免疫反应的诱导和调节,以及其他细胞系统的控制有重要作用。不过在这里,胞啃成为了癌细胞对抗免疫治疗的利器。

       研究详情

       在研究过程中,研究人员建立了急性淋巴细胞白血病(ALL)模型小鼠,在小鼠体内模拟了CAR-T治疗后的复发过程。

       研究人员使用分别携带4-1BB(19-BBζ)或CD28(19-28ζ)共刺激因子的CAR-T治疗。肿瘤细胞表面的CD19表达是CAR-T治疗识别的关键,研究人员发现,在19-BBζ-T细胞输注的第32天至第70天,肿瘤细胞表面的CD19抗原显著降低,其表达量从原来的平均每个细胞11000个,下降到了4500个/细胞(CD19抗原的变化如下图所示)。

CD19抗原的变化

       为了搞清下降的原因,研究人员又在体外利用肿瘤细胞和19-BBζ共培养进行了模拟,结果仅仅过了1小时,肿瘤细胞上的CD19就大幅下降,而在共培养的19-BBζ-T细胞上却出现了大量的CD19,这说明癌细胞上减少的这些CD19统统跑到了CAR-T细胞上,稍后的分子荧光标记也证实了这种转移(CAR-T细胞变化如下图所示)。

       研究发现,19-BBζ-T细胞和19-28ζ-T细胞就是通过前面介绍的胞啃作用将肿瘤细胞表面的CD19抗原转移到了自身细胞表面。而一旦转移成功,那些携带CD19的CAR-T细胞就会遭到"自己人"的攻击(CD19是CAR-T细胞攻击的靶点),导致CAR-T细胞互相残杀。

CAR-T细胞互相残杀

       在更大范围的研究中发现,治疗B细胞白血病的其它CAR-T靶点,如CD22、成熟B细胞抗原(BCMA)和间皮素(mesothelin)等的免疫治疗,也能观察到同样的胞啃现象,这对CAR-T疗法产生了严峻的考验。不过已有研究发现,联合使用不同类型的CAR-T细胞治疗可以抵消胞啃作用。

       为了生存下去,狡猾的癌细胞也是使出了浑身解数,不过魔高一尺道高一丈,我们有理由相信,在科学家的不懈努力下,狡猾的癌细胞终将被人类降服。目前在癌症治疗方面,依然任重而道远……

       参考来源:

       Hamieh M, Dobrin A, Cabriolu A, et al. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape. Nature. 2019 Mar 27.

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