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金笔奖 | 长效短效知多少?一文透析GLP-1降糖药背后的家长里短

https://www.cphi.cn   2019-05-25 10:22 来源:CPhI制药在线 作者:小药丸

5 月初,国家药品监督管理局官网显示,由豪森药业自主研发的国产1类创新药聚乙二醇洛塞那肽注射液通过优先审评审批程序批准上市。作为首个获批上市的国产长效GLP-1制剂,洛塞那肽的上市为国内的糖尿病患者提供了兼具长效降糖效果与性价比的新选择。除了豪森洛塞那肽之外,国内已获批上市的GLP-1 受体激动剂还有两款长效产品艾塞那肽微球、度拉糖肽及4款短效产品艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽。

       金笔奖

       2018年,全球糖尿病用药市场的规模约为450亿美元,同比增速仅为1.5%。在整体增速疲软的大背景下,GLP-1受体激动剂的全球市场快速扩容,年均复合增长率达到了35.7%,成为整个糖尿病用药市场的增长引擎。这类药物拥有降糖效果强、低血糖风险低、减肥效果及心血管受益等多重临床优势,是最具潜力的降糖药物。

       相比之下,目前我国国内公立医院的主流用药仍然为价格相对低廉的胰岛素和口服降糖药,两者合计占比超过98%。随着国产产品的不断上市及医保对这类产品的买单,GLP-1受体激动剂产品在国内的放量增长是值得期待的。

       5 月初,国家药品监督管理局官网显示,由豪森药业自主研发的国产1类创新药聚乙二醇洛塞那肽注射液通过优先审评审批程序批准上市。作为首个获批上市的国产长效GLP-1制剂,洛塞那肽的上市为国内的糖尿病患者提供了兼具长效降糖效果与性价比的新选择。

       除了豪森洛塞那肽之外,国内已获批上市的GLP-1 受体激动剂还有两款长效产品艾塞那肽微球、度拉糖肽及4款短效产品艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽。

       GLP-1受体激动剂全球市场销售格局

       2005年,全球首个GLP-1受体激动剂阿斯利康的艾塞那肽获批上市。截至目前,FDA共批准了7款GLP-1受体激动剂产品,包括了3款短效剂型(艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽)及4款长效剂型(艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽)。

FDA批准的7款GLP-1受体激动剂产品

       2018年,全球GLP-1受体激动剂及复方制剂的市场规模约为88.27亿美元,同比增长25.7%。2018年全球市场的销售数据显示,短效产品(包括复方制剂)市场占比为50.83%,长效产品占比49.17%,二者势均力敌,各自占据了GLP-1产品市场的半壁江山。

2018年全球销售格局

       不过,这种格局注定要发生变化,来得可能比预想的还要快。

       首先,单品的销售数据显示,诺和诺德短效产品利拉鲁肽以40.27亿美元的成绩拿下年度销售冠军;不过,以34.02亿美元销售额拿下亚军的礼来长效产品度拉糖肽来势凶猛,同比大幅增长58%,成为GLP-1长效产品市场的主要驱动力,增长速度完全碾压利拉鲁肽,后者的增长率仅为5%。

       其次,2017年底获批上市的长效产品索马鲁肽较度拉糖肽表现出了更佳的降糖减重效果,是目前全球最好的GLP-1受体激动剂,初生牛犊,同样出自诺和诺德公司,接棒利拉鲁肽,未来增长潜力超过礼来度拉糖肽。

       另外,值得一提的是,除了注射剂型,诺和诺德正在开发一天服用一次的索马鲁肽口服剂型,已经于今年3月向FDA提交了上市申请。相对于已上市的众多GLP-1注射剂产品而言,口服索马鲁肽将凭借更优的患者依从性体验与疗效优势颠覆目前GLP-1受体激动剂的市场格局。

       尺有所短 寸有所长

       回顾2005年以来GLP-1受体激动剂的开发历程,需要频繁注射给药的短效产品,其患者依从性体验差的天然缺陷驱动着产品向长效的方向发展。然而,尺有所短,寸有所长,短效产品也有着自身的临床优势。

       概括而言,短效产品对胃排空的作用更强,能够显著促进患者餐后胰岛素的分泌,从而能够较好的控制餐后血糖,不良反应缓解缓慢; 长效产品在体内半衰期长、血药浓度稳定,能够显著促进患者空腹胰岛素的分泌,对于空腹血糖的控制更加具备优势,不良反应缓解较快。

临床对比

       长效知多少

       作为首款国产长效产品,豪森药业洛塞那肽主肽链由39个氨基酸组成,结构与艾塞那肽相似,主肽链以赖氨酸为接头,在半胱氨酸位点经两分支型的活化聚乙二醇修饰得到。与艾塞那肽相比,聚乙二醇洛塞那肽能进一步抵抗DPP-4等酶的快速降解,药物毒性及免疫原性更低,半衰期更长。

聚乙二醇洛塞那肽结构

       聚乙二醇洛塞那肽结构

       除了聚乙二醇修饰之外,已上市的长效产品通过不同的方式实现长效作用。

不同长效产品

       长效艾塞那肽采取的方式是通过制备高分子材料的缓释微球,将艾塞那肽包封其中,药物在人体内缓慢释放,以达到一周注射一次的效果,从而增强患者的依从性。

       阿必鲁肽由两个具有DPP-4抵抗作用的GLP-1类似物串联拼接后,与重组人血清白蛋白缀和,降低肾 脏过滤效果实现长效。

阿必鲁肽

       度拉糖肽属于融合蛋白,肽链C端与人体抗重链段IgG4-Fc可结晶蛋白片段N端通过小肽分子链连接而来,并进行特定的氨基酸位点修饰实现长效。

度拉糖肽

       索马鲁肽与天然GLP-1有94%的同源性,在内源性GLP-1的基础上,34位Lys替换为Arg,并在26位Lys缀合18碳脂肪酸链,同时将8位Ala替换为氨基异丁酸后获得。脂肪酸侧链会与血清白蛋白发生更强的非共价键作用,减少了肾 脏对药物的清除作用。另外,8位Ala可以抵抗DPP-4对索马鲁肽分子的降解。

索马鲁肽

       趋势

       根据EvaluatePharma作出的预测,在长效产品度拉糖肽以及索马鲁肽的驱动下,2022年全球GLP-1受体激动剂的市场规模将超过120亿美元。这种增长趋势也将延伸至国内,随着国内外产品的不断上市以及医保对更多新产品的接纳,我国的糖尿病用药市场格局将重构,GLP-1受体激动剂产品扩容,成为重要的增长引擎。

       作者简介:小药丸,制药行业从业者,自媒体时代的文字搬运工,专注于制药圈内的阴晴冷暖。

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