世界卫生组织(WHO)于2006年出版了《非无菌药物剂型HVAC系统GMP规范补充指南》第一版。世卫组织药物制剂标准专家委员会经过几年多的公众协商，审议了各种意见和建议，在2017年10月举行的第五十一次会议上商定了《非无菌药物剂型HVAC系统GMP规范补充指南》修订版收录于第1部分。

       双方一致认为，第1部分包含了关于非无菌产品HVAC系统GMP规范的建议，并进一步同意为了便于制药行业准确理解第1部分要求，编写技术说明文件作为支持文件来支持第一部分。本文件是第2部分，经协商后将被考虑采用。本文件全称是《Interpretation of Guidelines on heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical products Background》。

       这份文件包括13部分内容，还有最后的参考文献。主要内容分别是：1.简介和范围、2.风险评估和设计、3.术语、4.厂房、5. HVAC系统及组件的设计、6.全新风系统和再循环系统、7.空气过滤、气流方向和压差、8.温度和相对湿度、9.尘粒，蒸汽和烟雾控制、10.环境保护、11.试车、12.确认、13.维护和参考文献部分。

       下面，笔者通过编译整理为大家介绍这份指南的主体内容。（为了便于阅读，文中序号和图表编号采用和原文一致。）

       1.简介和范围

       本文件是《非无菌药物剂型HAVC系统GMP规范指南》的第二部分，它包含非约束性的示例，图纸，技术说明和解释，作为1部分的HVAC系统指南的支持。

       本指南旨在为制药企业生产和GMP检查人员提供一个基本的和解释性的指南。并非是为了在规定要求和设计参数方面进行规范，但它想促进对非无菌产品生产商和监管方对HVAC系统期望的共同认知。

       第1部分和第2部分重点介绍非无菌产品HVAC系统的GMP规范。在适用的情况下，其他剂型在HVAC的设计和方法，可以考虑使用所提到的一些原则。然而，这两份文件并不作为如原料药或无菌产品设计或审查HVAC系统的标准。

       在使用第1部分和第2部分时，应考虑适用的其他有关国家和国际标准。这些标准包括但不限于当前已发布的如ISO 14644和美国采暖和空调工程师协会(ASHRAE)标准。

       一般来说，HVAC系统在促进生产出高质量的药品提供合适的环境方面发挥重要作用。

       因此，HVAC系统的设计应慎重考虑。在设计HVAC系统时，还应仔细考虑建筑设计和区域布局，因为这些可能影响与空气处理机组（AHU）数量、AHU中的部件、室内压力、压差、压力级联、过滤等级、加湿、除湿以及空气的加热和冷却相关的决策和设计。反过来，这些可能会对物料和产品的质量以及设备和仪器的功能产生影响。

       应确定适用于设备、仪器、材料和产品的储存、制造和使用（视情况而定）的区域环境。它应进一步确保为操作人员保持舒适的环境。

       2.风险评估和设计

       2.1风险评估

       按照目前的GMP方法，对HVAC等公用工程进行风险识别。应采用基于科学的全面风险评估，确定与HVAC系统和空气处理机组（包括其组件和子组件）可能故障相关的风险。

       应选择适当的风险评估工具，如故障模式和影响分析或故障树分析。应确定控制措施，以消除风险，或将风险降至可接受的水平。例如，应评估HVAC系统中一个或多个空气处理机组故障、除尘系统故障或过滤器、加热线圈、冷却线圈和风扇等空气处理机组部件故障的影响，并确定和实施适当的控制措施。

       有关风险评估的更多信息，请参考世卫组织现行的质量风险管理指南。

       2.2 设计参数

       制造商应确定HVAC系统的设计参数，以确保该系统在所有区域都可运行并发挥作用。应特别考虑物料和产品的储存、制造和搬运、设备和仪器功能、人员（操作人员）要求和污染控制所需的条件。

       3.术语

       定义和缩写见第1部分。

       4.厂房

       4.1厂房设计

       为实现防止污染和交叉污染的总体目标，并确保药品的生产和控制有一合适的环境，应该仔细考虑厂房的建筑设计和HVAC系统的设计。重要的是确保达到和保持所需的环境条件、清洁和密封性。

       应采用适当的过滤、室内压差和气闸，尽量减少外界空气对污染物的渗透。

       生产设备通常应保持相对于外部的正压，以防止污染物的进入。当设备保持在相对于环境压力的负压状态时，应采取特殊的预防措施，以避免污染物的进入和排出。

       应控制污染的风险，特别是在强污染的情况下，以确保物料、产品、操作人员和环境得到保护。

       在洁净区，应该考虑并提供有效通风和过滤的洁净空气。应特别注意门的设计，因为门和地板之间的间隙、门朝低压区打开以及移门可能导致区域之间的压差变化。必要时，可使用互锁系统和可视和/或声音警报系统，以防止同时打开多个门。

       除厂房设计外，还应制定一般控制措施，以确保对物料、产品和人员的保护。HVAC系统在实现这一目标中发挥着重要作用。如果确定，区域应保持在规定的温度、相对湿度和活性粒子以及空气悬浮粒子范围内。为确保洁净区保持在规定的范围内，通常对洁净区进行分类。在对区域进行分类时，制造商应说明分类是针对"空态"、"静态"还是"动态"。有关详细信息，包括定义，请参见ISO 14644。

       制造商在对区域进行分类时可以使用不同的术语，包括A级、B级、C级、D级或ISO 7、ISO 8或1级、2级或其他（见表A2.1）。

       对区域进行分类时，应定义和描述所选的类别。

       表A2.1 区域分类的示例

       以下描述了不同房间布局和房间压力的方法(通过图表进行说明)。

       4.2称量/分配和取样区域

       称量室（如物料分配）应具有适当的设计（例如，见图A2.1和A2.2）。有几个与称量活动相关的房间通常是有利的。这些区域可能包括称量前的暂存区、人员气闸、物料气闸、带捕尘设施的称量区、称量后暂存区、清洗区和废物清除设施。这些区域的HVAC系统应确保这些区域至少与物料和产品暴露在环境中的其他生产区域具有相同的洁净级别、合理的物流和人流、适当数量的空气处理单元以及适当的压差、密封性、尘粒控制和空气交换率。

       在称量室设置一个称量单元的目的是提供防尘和操作人员保护。例如，在称量位置产生的粉尘应通过有孔的工作台排出，从而保护操作人员免受粉尘吸入，同时通过垂直气流保护物料和产品免受操作人员污染。气流速度应确保不会破坏天平的灵敏度。

       图A2.1称量区域示例图

       图A2.2称量区域示例图

图A2.2称量区域示例图

       注意，相邻的房间压力对确定配料室压力有影响。

       COB：更鞋凳；MAL：物料气闸；W/H：仓库。

       在设计取样区域时，可以考虑类似的因素，因为在取样过程中，物料和主要部件可能暴露在环境中（例如，见图A2.3和A2.4）。

       起始物料、初级包装材料和产品等物料的取样应在产品进一步加工所需的相同环境条件下进行。

       图A2.3取样区域示例图

       PTH: 传递窗/传递通道

       图A2.4 取样区域示例图

       MAL：物料气闸

       清洁走廊的概念通常建议用于非无菌口服固体制剂生产区，与气闸室或生产室相比，走廊内的压力更高。这有助于控制生产室中可能产生的灰尘和污染物（另见称量/分配和取样区域文本中提到的原则）（例如，见图A2.5）。

       为了进一步提高密封性，还可以考虑在需要时为加工区的进出口设置物料气闸（MAL）和人员气闸（PAL）（例如，见图A2.6）。适当设计的气闸有助于确保密封性。应采取额外的控制措施，如区域之间的压差、区域内适当数量的空气变化和充分的空气过滤。气闸的使用有助于确保密封性；但是，也可以考虑采用其他方法来实现这一目标，例如封闭系统和相邻区域之间的压力梯度。

       图A2.5更衣室和一些生产区域的示例图

       图A2.6带有物料气门闸室和人员气闸室（也用作更衣室）的压力间示例图

       清洗区域的设计和使用应确保清洗后设备和配件不会再次受到污染。 应适当设计从该区域输送和抽出空气的系统以确保实现此目标。可能考虑的原则包括（但不限于）空气过滤，区域之间的压差和气流方向。

       图A2.7清洗区域示例图

       5. HVAC系统和部件的设计

       HVAC系统应适当设计，考虑到设施的设计，有不同的房间或区域存放物料和半成品或成品，加工以及物料、产品和人员的移动。应达到所需的洁净度等级，以及其他参数，如空气过滤、气流速度、风量、压差、温度、相对湿度、活性粒子和空气悬浮粒子数以及密封性。应根据需要指定条件和限制。制造商应该确定和定义这些限制。这些应在静态，动态以及空态设计时进行实际、适当和科学的论证。在确定这些时，应考虑相关因素和风险，包括但不限于空气处理机组（AHUs）可能失效、季节变化、材料和产品的性质和类型、人员数量和交叉污染的风险。

       其他方面，如空气处理机组的数量、集尘或除尘系统、空气再循环的需要、新风百分比（对于再循环空气）和空气过滤级别，应由制造商在考虑不同区域和房间的设施和活动设计时确定。

       制造商应保留HVAC系统、空气处理机组和部件的示意图。这些应该反映出最初的设计和安装，以及目前的情况。在系统生命周期中所做的变更应适当地反映在变更控制记录、确认方案和报告中。

       HVAC系统中选择的部件应具有足够的容量，以确保达到设计目标（例如，加热、冷却、加湿、除湿、气流量），并考虑到影响因素，例如由于泄漏和季节性变化导致的空气损失。

       组件的结构材料和其放置应确保不会成为污染源。例如，组件不应脱落颗粒，组件的顺序应符合逻辑；例如，过滤器的放置方式应确保系统中产生的任何可能的污染物都可以被过滤器截留，而不会被引入生产区域。

       为防止污染区域，通风口的节气阀、过滤器和其他装置的安装应尽可能在生产车间外部（如走廊）。

       总体设计应确保不希望有的、未过滤的空气或污染物无法进入生产区域。

       5.1密闭性

       制造商应确保在生产区域采取适当措施控制产品粉尘，从而防止或尽量减少其他区域的污染风险和可能的交叉污染。在某些情况下，建议在房间或区域之间设置气闸或缓冲间。此外，足够的稀释、压差(建议最小值为5 Pa)和气流方向可以进一步加强该区域的密封性。

       5.2洁净度

       区域应保持规定的清洁度和等级。

       例如，HVAC系统可以通过适当的空气过滤、稀释和除尘得以支持。设备、容器、人员和其他相关部件应适当放置或放置在区域内，以免阻碍气流和HVAC系统的效能。

       防止再污染的办法是确保物流和人流在同一洁净等级区域内，而不是在不同洁净等级之间来回流动。在来回移动不可避免的地方，应确定和实施适当的控制措施，以确保从较高级别移动到较低级别区域并回到较高级别区域时不会导致污染物进入高级别洁净区。

       5.3自动监控系统

       应仔细控制和监测HVAC系统的性能，达到并保持温度、相对湿度、气流和压差等参数的预期性能。这是为了确保在生产过程中不会偏离这些参数值范围。应建立监控系统，以确保系统在其设计范围内运行。可使用人工或自动（计算机化）系统。

       自动监测系统可以提供持续监测的可能性，更好地确保符合规定的限制。如果这些自动化系统被认为是良好实践（GXP）系统，则应适当验证这些系统。计算机化系统的验证范围和范围应确定、合理和适当地执行。这包括但不限于对软件的访问和权限、设置限制、监控和确认警报、审计跟踪、控制和报告。

       5.4关闭空气处理装置

       建议HVAC系统持续运行。

       如果制造商决定使用节能模式，或在指定的时间间隔（如夜间、周末或更长时间）关闭某些选定的空调机组，应注意确保物料和产品不受影响。在这种情况下，决策、程序和记录应充分记录，并应包括风险评估、标准操作程序、记录和验证。这包括AHU启动和关闭顺序的程序和记录。

       6. 全新风系统和再循环系统

       制造商可以选择全新风系统或再循环处理的空气供应至生产区域（在全新风系统中，空气不会再循环。在再循环系统中，循环空气的比例是特定的）。在这两种系统中，供应至生产区域的空气都应确保得到恰当处理，以确保符合规定的环境条件，并控制污染和交叉污染的风险。

       使用再循环系统的制造商应根据国家和国际标准的要求，确定向相关生产区域供应新风的百分比。风量应在确认期间进行验证。

       在这两种情况下，都应采用适当的过滤级别来防止污染和交叉污染。制造商应确保在使用高效微粒空气过滤器(HEPA)时，这些过滤器安装正确，没有损坏并且适合预期用途(参见第12节中描述的测试)。

       图A2.8全新风系统

       HEPA: 高效过滤器。

       7.空气过滤、气流方向和压差

       基础GMP指南中建议采用有效的通风和适当的过滤水平。制造商应确定应使用哪类过滤器来确保不会将外部污染物引入生产区域，并且在使用再循环系统的地方，应有效地进行再循环空气的过滤，以确保不存在交叉污染的风险。在同一设施的不同房间同时生产不同的产品时，应采取适当的控制措施确保密闭性，避免产生污染或交叉污染。

       应确定并规定用于空气过滤的过滤器。

       当制造商选择安装HEPA过滤器以达到所需的空气过滤等级时，这些过滤器可放置在空气处理机组中，或最终安装在末端送风格栅附近。

       过滤器对洁净室等级或防护等级有影响。表A2.2给出了不同的保护等级和推荐的过滤器等级。

       表A2.2 保护等级和推荐的过滤器

       换气次数或换气率应足够。指导值在每小时6到20次换气次数之间。制造商还应确定超出其级别的房间需要多少时间才能恢复到指定的级别状态。这通常被称为清理或自净时间。清理或自净的指导时间约为15-20分钟。

       气流方向应加以规定并证明可提高密封性，且不会受到设备、公用设施、容器或人员的不利影响或阻碍。送、回风或排风格栅的位置应便于一个区域内维持适当的气流方向。

       图A2.9是空气处理系统分别为房间3、4和5提供水平气流、垂直气流和湍流的示意图。在这些房间中，显示HEPA过滤器安装在房间末端，而不是安装在AHU中。终端安装的HEPA过滤器可以在换气扇故障的情况下防止房间之间产生交叉污染。

       图A2.9水平气流，垂直气流和湍流示意图

       UDAF：单向流

       压差应足够大，可以确保密闭性及避免气流逆转，但不应该大到造成气流不稳定问题。建议考虑5~20 Pa的压差。当设计压差太低，限度在相对极值时，气流会发生转向。在可接受的操作范围内不应有重叠的风险，例如在一个房间中为5Pa至15Pa，而在相邻房间中为15Pa至30Pa，导致压力梯级失效。厂房内各区域之间压差的上限和下限应由制造商确定。如果有缓冲室，限值需恰当以确保实际值不会产生重叠，反之则会导致区域之间的压差降低甚至气流逆转。

       所使用的压力控制和监控装备应进行校准，并根据设定的级别连接报警系统。

       图A2.10压差形成示例图

       7.1气闸

       根据不同压力阶梯增减规则，气闸室包括梯级气闸室，负压气闸室和正压气闸室：

       ■ 阶梯气闸室：气闸室一侧压力较高，另一侧压力较低；

       ■负压气闸室：气闸室内压力较低，外两侧面压力较高。

       ■正压气泡气闸室：气闸室内压力较高，外两侧面压力较低。

       图A2.11梯级气闸室示意图

(在大多数情况下，气闸室的内部压力并不重要。外侧面压差是重要的判据。）

       图A2.12负压气闸室示意图

       图A2.13正压气闸室示意图

       注：以上图表及压差图仅作说明用途。这些示例中所表示的压力是绝对压力，而局部压力可能是房间之间的压差。

       通过风险识别和风险评估应确定其他控制措施。例如，人员在生产过程中尽可能避免在不同的区域之间移动 (例如压缩室和中控室)，除非不存在污染其他区域的风险。人是最常见的污染源，因其可以将灰尘从一个区域带至另一个区域。可以通过气闸室及穿净化服进行控制。

       8.温度及相对湿度

       制造商应为不同区域的温度和相对湿度设定适当上下限。规定限度时应考虑物料和产品所需的储存条件。HVAC系统的设计应使环境保持在这些范围内，并在所有季节都能保持。

       除湿或加湿系统由于其污染风险（例如冷凝物形成，细菌和真菌污染，污染的蒸汽和在不同区域之间使用移动系统时的风险）而需要特殊考虑。化学品如腐蚀抑制剂或螯合剂可能会对产品产生不利影响，因此不应添加到锅炉系统中。加湿系统应该排水良好。空气处理系统中不应积聚冷凝水。由于存在微生物污染的潜在风险，不应使用其他加湿设备如蒸发系统、雾化器和喷雾器。空气过滤器不应该安装在加湿器的下游，因为过滤器上的水分可能会导致细菌滋生。冷表面应该绝缘处理以防止在清洁区域或空气处理部件上产生冷凝现象。可以使用硅胶或氯化锂的化学干燥剂，只要它们不成为污染源。

       9.粉尘、蒸气、烟雾控制

       制造商应确保粉尘产生的蒸汽和烟雾从生产区域有效清除。应设计排风和捕集系统并确认可行。该系统应维持足够的气流速度以有效清除粉尘和烟雾。

       当存在同一时间生产不同产品时，除尘器通常不应在不同房间工作，因存在从一个房间到另一个房间返流或流动的情况，可能导致污染和交叉污染。

       如有可能，应在源头清除粉尘或烟雾污染，如尽可能靠近产尘区。除尘管道应设计得具备足够的传输速度（由生产商根据所加工的物料和产品决定）以确保粉尘清除，而不滞留在管道内（指导值：15-20m/s）。由于蒸汽可能会产生问题，因此可以通过定向空气流来辅助除尘。 应考虑到蒸汽密度，除尘格栅应该在高处或可能在水平处.

       10.环境保护

       制造商应对生产区域的空气采取控制措施，包括流化床干燥机等设备产生的污染空气需通过适当级别的过滤确保环境不受污染。制造商应该咨询国内国际的环境立法

       11.试车

       制造商进行试车的地点应明确记录下来。

       12.确认

       制造商应考虑对HVAC系统进行各个阶段的确认。包括用户需求规范（URS）、设计确认、工厂验收测试、现场验收测试、安装确认、运行确认和性能确认。在HVAC系统生命周期中的确认应进行描述和执行，包括当系统发生变更时。

       必须有验证主计划、方案、报告和测试源数据。确认的范围和程度应基于风险评估确定。限值参数包括确认（如温度测试、气流方向、活性粒子和空气悬浮粒子计数）等都须由制造商进行证实。测试所遵循的程序通常应与ISO14644所规定的标准保持一致。

       确认期间测试应包括的典型的HVAC系统参数罗列如下。建议测试在规定时间进行。典型的测试包括以下：

       ■温度

       ■相对湿度

       ■送风量

       ■回风或排风量

       ■房间换气次数

       ■压差

       ■气流方向测试

       ■单向气流速度

       ■密封系统速度

       ■高效过滤器渗透测试

       ■悬浮粒子计数

       ■尘粒泄漏测试

       ■结构材料

       ■微生物计数

       ■除尘和除尘系统

       表A2.3-测试参数和规程的考虑

       13.维护

       制造商应保存现有的HVAC系统文件，包括操作和维护手册、图纸、程序和记录。维修，维护和预防性维护（包括清洁、更换部件、更换、认证）应按照程序执行。这些记录应该保存适当的时间。

       References（略）

       笔者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。