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管窥国产肝细胞癌一线疗法两类药物的开发进展

https://www.cphi.cn   2020-02-26 11:18 来源:CPhI制药在线 作者:小药丸

从全球范围来看,针对肝细胞癌适应症有前景的治疗药物主要分为两类:一类是以VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等为靶点的小分子靶向药,另外一类是以免疫检查点抑制剂为主的单药/联合疗法。

       目前,肝癌是全球范围内第6大常见恶性肿瘤,发病率逐年上升,其中肝细胞癌的占比超过了90%。中国每年的肝癌发病人数约为46.6万人,死亡42.2万人,这两项数据均排在了全球首位。

       据报道,在肝癌患者中,超过80%的患者一经发现就属于晚期。目前,针对肝细胞癌的一线治疗药物少,可选方案有限,患者的预后较差,客观缓解率低,生存获益有限。

       从全球范围来看,针对肝细胞癌适应症有前景的治疗药物主要分为两类:一类是以VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等为靶点的小分子靶向药,另外一类是以免疫检查点抑制剂为主的单药/联合疗法。

       两款一线治疗药物

       目前,全球已获批的肝细胞癌一线靶向治疗药物仅有两款:拜耳公司的索拉非尼和卫材公司的仑伐替尼,这两款药物均为多靶点酪氨酸激酶抑制剂。

       索拉非尼是全球首个获批上市的口服多靶点激酶抑制剂,作用机制包括通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长,通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长。2005年,索拉非尼经FDA批准上市,2006年索拉非尼获批进入中国市场,用于治疗不能手术的晚期肝癌患者。

       继索拉非尼之后,日本卫材新药仑伐替尼于2018年经FDA批准上市,用于一线治疗无法切除的肝细胞癌,2018年9月在我国获批上市。该药物能靶向于包括VEGFR、FGFR、RET、KIT等多种靶点,疗效表现更优。

       在卫材开展的仑伐替尼对照索拉非尼的非劣效Ⅲ期临床试验中,两种药物在一线治疗不可切除肝细胞癌的临床结果如下:首要终点总生存期(OS)分别为13.6个月vs12.3个月,仑伐替尼组的次要终点均显著优于索拉非尼组,包括了中位无进展生存期(mPFS)及客观缓解率(ORR)等。

仑伐替尼用于不可切除肝细胞癌Ⅲ期临床

       资料来源:公开资料整理

       仑伐替尼非劣于/优于索拉非尼的主要原因之一在于靶点亲和力的差异,在与VEGFR、FGFR、c-KIT等靶点结合时,仑伐替尼的IC50均明显低于索拉非尼,靶点亲和力更强。

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       国内市场格局

       2017年,索拉非尼在我国被纳入到了2017版国家医保目录,样本医院数据显示,索拉非尼快速放量,2018年同比增长了85%。

       仑伐替尼在中国上市两个月即拿下了2亿元的销售业绩,2019年上半年突破4.5亿元,整个财年的销售业绩预计超过9亿元。2019.年12月,卫材在中国提交了仑伐替尼的第二项新适应症申请,拟用于分化型甲状腺,未来的市场潜力巨大。

       从整体情况来看,索拉非尼仍然为肝癌靶向用药领域占比最大的品种,但预计未来仑伐替尼将后来居上。

       国内在研的两类肝癌疗法

       从目前临床的研究进展来看,晚期肝细胞癌新药疗法的开发风险高,治疗的首选方案是靶向治疗,尤其是多靶点药物的开发;其次是基于免疫检查点抑制剂的联合治疗方案。

       在小分子肝癌靶向药的开发领域,目前已经有多个国产治疗方案进入了临床阶段,包括了甲苯磺酸多纳非尼片、丙氨酸布立尼布片等6个品种。与化疗相比,这类小分子靶向药在肝细胞癌上展现了更好的安全性和有效性。

       值得一提的是,泽璟制药1月宣布甲苯磺酸多纳非尼片用于晚期肝细胞癌一线治疗的Ⅲ期注册临床研究已经达到了预设的主要研究终点,患者的OS较索拉非尼显著延长,具体数据将在2020年肿瘤领域的学术会议上披露。甲苯磺酸多纳非尼片对标目前肝细胞癌一线治疗标准药物索拉非尼,预计将在今年第一季度提交国内的上市申请。

基于小分子靶向药的在研国产肝癌治疗方案

       资料来源:公开资料整理

       鉴于目前所有肿瘤免疫单药疗法针对肝癌治疗的效果有限,目前基于免疫检查点抑制剂的肝癌疗法多为联合疗法,包括了与化疗药物、靶向药物的联合治疗。

       在肝细胞癌的一线治疗领域,阿特株单抗与贝伐单抗联合使用的Ⅲ期临床研究结果显示,患者OS和PFS两个主要研究终点较索拉非尼组显著改善,给肝细胞癌的一线疗法带来新的更优选择。

       在基于免疫检查点抑制剂组合疗法的国产在研开发领域中,国内恒瑞医药、信达生物、百济神州等均将国内高发的肝癌作为重点布局的适应症领域,立足于企业自身的PD-1抑制剂产品,开发相应的疗法。其中,信达生物信迪利单抗+IBI305组合疗法、百济神州替雷利株单抗用于肝细胞癌一线治疗处于Ⅲ期临床阶段。

基于免疫检查点抑制剂的在研国产肝癌治疗方案

       资料来源:公开资料整理

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