肝癌目前虽相比胆道肿瘤来说有较多获批的靶向药物，但超过50%的3级不良事件患者需要降低剂量或停止治疗，降低了患者疾病控制率，影响整体生存。5月8日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布授予一种针对肝 脏的新型药物MIV-818 "孤儿药"称号，用于治疗肝细胞癌（HCC）患者。这种药物有可能成为HCC患者第一种以肝靶向的口服药物。

       孤儿药物称号为药物开发人员提供了诸多好处，包括临床试验的税费抵免以及长达7年的营销排他性。

       MIV-818（troxacitabine，曲沙他滨）是一种口服核苷类似物，与索拉非尼等靶向药可用在其他癌肿不同的是，其设计只针对肝癌，可精准靶向肝 脏，具有高水平的抗肿瘤活性。该药物旨在选择性治疗肝细胞癌并使副作用最小化。

       作用机制

       许多全身化疗药物在HCC中未能显示出疗效，这通常是因为全身**阻止了达到药物的有效肝 脏水平。MIV-818作为TRX-MP（曲沙他滨-单磷酸盐）的核苷酸药物前体，在口服给药后将高水平表达的TRX-MP（曲沙他滨-单磷酸盐）终止链核苷酸递送至肝 脏，同时将全身暴露降至最低。

       研究进展

       该药目前正在开展2部分的多中心、开放、单臂的I / IIa期研究，旨在评估MIV-818在晚期肝癌患者中的安全性和耐受性。该试验的主要研究终点为治疗相关的不良事件，次要研究终点为无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和疾病进展时间（TTP）。这项I期研究将分两个阶段进行：

       第一阶段，1a期：将招募最多12例受试者（HCC），每位患者只接受一次MIV-818剂量递增（所有患者将在进入实际治疗周期前接受初始探针剂量）。

       试验结果：

       DCR：55.6%，在Ia期研究中，9例患者中有5例在用MIV-818.3治疗后病情稳定（SD）；

       第二阶段，1b期：一旦在阶段1a的登记患者中满足了开始阶段1b的预定义标准，将开始研究的下一阶段。1b期将在3+3设计中招募最多30例患者。

       Ib期研究的目标是确定MIV-818在肝癌患者中的安全性和初步疗效。主要终点是与治疗相关的不良事件的参与者人数，根据不良事件通用术语标准进行评估，包括对超声心动图的临床显著变化以及生命体征如心率，体重等。

       第三阶段，2a期：随着中期发展目标的实现，将开展第2a阶段的研究。在2a期，只纳入HCC和iCCA（肝内胆管癌）伴肝内转移患者。

       该试验的主要研究终点为治疗相关的不良事件，次要研究终点为无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和疾病进展时间（TTP）。

       肝癌是全球第五大最常见的癌症，但在欧洲和美国却是罕见的疾病。尽管有疗法可用，但中晚期肝癌的治疗益处很低，死亡率仍然很高。肝癌是一种非常多样化的疾病，具有多种癌细胞类型，并且没有肿瘤特异性突变，这导致了分子靶向药物在肝癌中的有效性很低。

       晚期肝癌患者的治疗选择有限，未满足的医疗需求很大。MIV-818在Ia期的研究数据表明其作为肝癌靶向药的潜力，接下来希望从Ib期研究中获得更多的支持性数据。期待这种疗法带给大家更多惊喜，早日获批，造福更多患者。

       参考文献：

       1.https://www.firstwordpharma.com/node/1721830；

       2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03781934?term=NCT03781934&draw=2&rank=1；

       3.https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-orphan-drug designation-to-first-liver-targeted-drug-for-hcc.