在PD-1/PD-L1之后，大家一直在探索新的免疫靶点，如今，新免疫检查点抑制剂终于闪亮登场，可谓是PD-1/PD-L1免疫治疗的经典搭档，这三类免疫检查点抑制剂分别是TIGIT/TIM3/LAG-3三个靶点。

       ►TIGIT

       TIGIT（全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白），TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1类似，也是一种免疫检查点，主要在T细胞和NK细胞表面表达。简单来说，TIGIT就像PD-1的兄弟姐妹，也是抑制免疫反应的刹车分子，只不过更多的可能抑制NK细胞的功能。

       日前，罗氏在ASCO2020会议上公布了TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1药物Tecentrip（阿特珠单抗，简称T药）作为一线疗法，在治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2期临床研究CITYSCAPE的首批数据，并且根据发布的摘要来看，该研究取得了积极的结果。

       在CITYSCAPE这项II期随机双盲研究中，纳入了135例一线EGFR/ALK阴性、PDL1阳性（TPS≥1%）、未经化疗治疗的晚期NSCLC患者，1：1随机分配到TA组与PA组，其中TA组是Tiragolumab 600mg联合T药1200mg，PA组是安慰剂联合T药。主要终点是PFS和ORR。

       结果显示：在意向性治疗（ITT）患者群体中，与T药单药治疗PA组相比，Tiragolumab联合T药TA组的ORR有改善（31.3% vs 16.2%），中位PFS有提升（5.4个月vs 3.6个月），疾病进展风险下降43%，联用效果更好。

       安全性方面：与单独使用T药（PA组）相比，两种免疫疗法联合（TA组）使用时，显示所有3级或以上不良事件（AE）的发生率相近。联合疗法中，与治疗相关的AE（TRAE）发生率为80.6%，3级以上的TRAE发生率为14.9％；单独使用T药的亚组中，TRAE发生率为72％，3级以上为19.1％。

       以上数据表明，Tiragolumab与Tecentriq的组合耐受性良好。与单独的Tecentriq治疗相比，并没有安全性风险的增加。

       除罗氏的Tiragulumab外，目前全球范围内有多家药企在这一靶点领域有管线布局，下面盘点了其中一些项目。

       BMS--BMS986207

       BMS-986207为BMS公司自主研发的靶向TIGIT的抗体药物，目前正在实体瘤患者中以单药或与PD-1靶向药Nivolumab（Opdivo）联用试验中被评估其安全性和有效性。

       Arcus Biosciences--AB154

       Arcus的TIGIT抗体AB154也已进入II期试验中，用于治疗非小细胞肺癌。不久前（4月15日），援引Bloomberg报道：吉利德（Gilead Sciences）正计划收购该公司部分权益，据了解，使吉利德做出此笔交易正是因看重了该公司的这款TIGIT抗体。

       OncoMed--OMP-313M32

       Etigilimab（OMP-313M32）是由OncoMed和Celgene公司合作开发的人源化TIGIT单抗，于2017年进入I期临床试验（NCT03119428），主要评估该单抗单药或与抗PD-1 单抗（Nivolumab）联合治疗晚期恶性肿瘤的安全性和耐受性。在2017年美国癌症研究协会年会上，OncoMed从多项临床前试验中获得了一些积极成果，但Ib期临床试验在2019年9月由于主办方的原因宣布终止。

       信达生物--IBI-939

       IBI939是由信达研发的国内首个TIGIT抗体，可与TIGIT结合并阻断其与CD155的相互作用，增强免疫活化。4 月 20 日，信达生物研发的TIGIT抗体--IBI939 单药启动I期临床--IBI939单药及联合信迪利单抗治疗晚期恶性肿瘤，IBI-939是国内首个获批临床的TIGIT抑制剂。

       百济神州--BGB-A1217

       百济神州在研TIGIT单克隆抗体BGB-A1217目前正在澳大利亚启动一项BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的Ⅰa/Ⅰb期临床试验（NCT04047862），以研究联合用药安全性、耐受性、药代学以及初步抗肿瘤活性。此外，国内君实生物的JS006，复宏汉霖的HLX53，思坦维生物的mab-7还处于临床前阶段，拟用于实体瘤治疗。

       大量的临床前研究结果表明，TIGIT将成为癌症乃至其他疾病患者的合适靶标，我们热烈期盼正在或即将进行的临床试验给我们带来的惊喜。

       ►TIM3

       TIM3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞衰竭，在肿瘤细胞杀伤过程中起到重要作用，是继CTLA-4和PD-1之后免疫疗法研究领域的新兴靶点。

       诺华TIM-3抗体在中国提交临床试验申请并获得CDE受理

       4月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，诺华在中国提交了一项MBG453的临床试验申请，并获受理。MBG453是诺华开发的一款在研靶向TIM-3受体的单克隆抗体，本次是该药首次在中国提交临床试验申请。TIM-3是免疫疗法研究领域的新兴靶点，全球范围内尚无TIM-3单抗获批，诺华的MBG453是同类药物中研究进展最快的产品之一。

       除了诺华的MBG453外，还有许多公司开发的TIM3抗体也迈入了临床阶段，包括葛兰素史克（GSK）的TSR-022、礼来（Eli Lilly ）的LY3321367、罗氏（Roche）研发的RO7121661（TIM-3/PD-1双特异性抗体）等等。

       ►LAG3

       LAG3（lymphocyte activation gene 3），是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHC II分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。于是，LAG-3调节剂被研发，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，属于LAG-3调节剂的一种。

       2月19日，Immutep公司宣布，其在研的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）与PD1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。一线治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，ORR（客观缓解率）达到47%。二线治疗头颈鳞癌患者，ORR达到33%。无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效

       值得注意的是，目前的临床实验更多的针对于实体瘤，但临床前研究提示可能有效的急性髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤的临床实验相对较少。在血液疾病中，除霍奇金淋巴瘤外，似乎均对PD-1单抗治疗敏感性较差，因此在接下来的市场布局中，我们可能逐渐会看到新型免疫检查点抑制剂在血液疾病中崭露头角。另外，临床应用免疫检查点抑制剂可能带来的免疫治疗相关不良反应，包括皮肤、胃肠道、肺、肝 脏异常，甚至死亡，这点在临床试验中需格外关注。

       参考来源：

       1. Primary analysis of a randomized, double-blind, phase IIstudy of the anti- TIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo)versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients withPD-L1-selected NSCLC (CITYSCAPE).（abs 9503）；

       2. Dougall W C, Kurtulus S, Smyth M J, et al. TIGIT and CD 96: new checkpoint receptor targets for cancer immunotherapy[J].Immunological reviews, 2017, 276(1): 112-120；

       3. Sasidharan Nair V, Elkord E. Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy: a focus on T‐regulatory cells[J]. Immunology and cell biology, 2018, 96(1): 21-33；

       4. Zhang C, Lin R, Li Z, et al. Immune exhaustion of T cells in alveolar echinococcosis patients and its reversal by blocking checkpoint receptor TIGIT in a murine model[J]. Hepatology, 2019.

       5. Martinet L, Smyth MJ. Balancing natural killer cell activation through paired receptors. Nat Rev Immunol. 2015 Apr;15(4):243-54.

       6．https://www.roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/pipeline.htm.