近日，广谱KIT和PDGFRα激酶抑制剂Ripretinib（Qinlock）首次荣登国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology），Ripretinib四线治疗胃肠道间质瘤（GIST）患者的关键III期临床研究INVICTUS的结果公布：研究显示，Ripretinib显著改善了患者的无进展生存期（PFS），而且具有良好的安全性和耐受性。

       今年5月，Ripretinib获得美国FDA批准上市，治疗已经接受过3种以上蛋白激酶抑制剂疗法治疗的GIST成年患者，成为了首款专门四线治疗晚期胃肠道间质瘤的创新疗法。

       Ripretinib是Deciphera公司开发的一款KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂，拟用于治疗KIT/PDGFRα驱动的胃肠道间质瘤、系统性肥大细胞增多症（SM）以及其他癌症。再鼎医药拥有该药在大中华区的独家权益。

       本次在《柳叶刀·肿瘤学》上刊登的INVICTUS研究正是支持Ripretinib在美国获批上市的关键临床研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心3期临床，旨在评估Ripretinib和安慰剂治疗已经接受过治疗的晚期胃肠道间质瘤患者的安全性、耐受性和有效性，这些患者在接受伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼后出现疾病进展，或对这些疗法均不耐受。研究的主要终点是独立中心评估（BICR）的PFS。

       研究共纳入129例预先至少接受过3种疗法的患者，随机以2：1的比例分配患者。

       Ripretinib组（n = 85）：每日口服150mg的Ripretinib治疗；

       安慰剂组（n = 44）：每日口服安慰剂治疗。

       结果显示（Ripretinib组VS安慰剂组）：

       1、中位PFS：6.3个月vs1.0个月（HR，0.15；95％CI，0.09-0.25；P<0.0001）。此外，与安慰剂相比，Ripretinib组降低了85％的死亡风险。

       此外，6个月的PFS为51% (95%CI: 39.4,61.4) vs 3.2％（95％CI，0.2％-13.8％）。

       2、中位OS：15.1个月vs 6.6个月（HR，0.36; 95％CI，0.20-0.63; P = 0.0004）。但是，安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗病情进展后转向Ripretinib治疗的患者数据，不难看出该药使患者OS延长获益的疗效还是十分可观。

       此外，6个月的OS率为84.3％（95％CI，74.5％-90.6％）vs 55.9％（95％CI，39.9％-69.2％），12个月的OS率为65.4％（95％CI，51.6％-76.1％）vs 25.9％（95％CI，7.2％-49.9％）。

       3、中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，8例患者中有7例截至2019年5月31日仍持续缓解。

       4、ORR：9.4％ vs 0%（P = 0.0504），但这些发现并无显著的统计学意义。

       5、不良反应（TEAEs）

       总体发生率：98.8％ vs 97.7％。最常见的全等级TEAEs分别为脱发，疲劳，恶心，腹痛，便秘和肌痛。

       3/4级TEAEs发生率：49.4％ vs 44.2％。最常见的3/4级TEAEs分别为贫血，高血压和腹痛。

       NCCN指南更新：推荐Ripretinib作为不可切除或转移性GIST患者四线治疗优选方案

       在2020年5月28日最新发布的《NCCN 软组织肉瘤临床实践指南》2020 V2.版中，Ripretinib推荐作为不可切除或转移性GIST患者的四线标准治疗。这是唯一一个经FDA批准且被NCCN指南推荐的GIST四线治疗药物。

       GIST是一种罕见的肉瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1%~2%。超过85%的GIST患者发生受体酪氨酸激酶（KIT）或血小板衍生生长因子受体（PDGFRA）的激活突变。既往在三线治疗耐药后，患者无标准治疗方案。

       在Ⅲ期INVICTUS 研究中，Ripretinib较安慰剂获得了PFS和OS的双重获益。而晚期GIST的治疗，药物进展缓慢，继伊马替尼20年前在中国上市后，舒尼替尼、瑞戈非尼因疗效获益有限，安全性、耐受性的问题无法全面满足临床需求。Ripretinib基于良好的生存和安全性数据，迅速获得了FDA权威获批和NCCN指南优选推荐。

       Ripretinib对于晚期的GIST患者，能够兼顾疗效、安全性和生活质量，期待Ripretinib能够早日在中国上市，造福广大中国GIST患者。

       参考来源：

       1. INVICTUS:a phase 3, international, double-blind, placebo-controlled study to assess thesafety and efficacy of ripretinib as >4th line therapy in patients withadvanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) who have received treatmentwith prior anticancer therapies (NCT03353753). Ann Oncol. 2019;30(suppl5; abstr LBA87). doi: 10.1093/annonc/mdz394.087.

       2. Nemunaitis J, Bauer S, Blay JY, etal. Intrigue: Phase III study of ripretinib versus sunitinib in advanced gastrointestinal stromal tumor after imatinib. Future Oncol. 2020; DOI: 10.2217/fon-2019-0633.

       3. George S, Heinrich M C, Zalcberg J, et al. Safety profile of ripretinib, including impact of alopecia and palmar plantar erythrodysesthesia syndrome (PPES) on patient reported outcomes (PROs), in ≥4th line advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): Analyses from INVICTUS. 2020 ASCO, abstract 11539.