2020年美国癌症研究协会（AACR）年会第二场在6月22日-24日以线上虚拟形式召开。会议上公布了众多新药新方案的最新研究结果，肿瘤进展又迎来一轮新爆发。其中，CDK4/6抑制剂阿贝西利（abemaciclib）单药用于中国晚期或转移性肿瘤患者的I期研究结果公布引起国内专家的关注。

       HR+/HER2-晚期乳腺癌近年来的研究热点是在内分泌治疗基础上联合新型分子靶向治疗，其中CDK4/6抑制剂是非常重要的一类药物。CDK4/6 是细胞周期的关键调节因子，通过与cyclin D形成复合物，磷酸化Rb，释放E2F，从而能够触发细胞周期从DNA合成前期(G1期)进入到 DNA 复制期(S1期)。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信号的关键下游靶标。一旦阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，就能阻断癌细胞增殖，也就抑制了乳腺癌细胞的生长。

       阿贝西利是一种新的CDK4/6抑制剂，由礼来公司生产，2017年基于高加索人群临床试验数据，已获得了美国FDA的批准，而要在中国进行上市，必须在中国人群中进行安全性和有效性的研究，因此开展了这项阿贝西利单药用于中国晚期和/或转移性肿瘤患者的I期研究，结果振奋人心。

       受试者按1：1的比例被随机分配至阿贝西利组或标准辅助内分泌治疗组。主要研究终点为无浸润性疾病生存期，次要研究终点包括无远处复发生存期、总体生存率、药物的安全性、药代动力学和健康结果。

       结果显示阿贝西利及其两个主要活性代谢产物的药物代谢（PK）特征与既往非中国人群研究中观察到的结果相似。共有2例患者达到部分缓解（PR），ORR为8%，其中1例的缓解得到确认。总人群的疾病控制率（DCR）为68%。

       安全性方面，患者整体的耐受性良好，绝大部分治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级。

       在150mg和200mg两个剂量队列中的安全性与其他研究报道的安全性数据一致，即150 mg或200 mg 阿贝西利剂量水平（口服，每12小时1次）耐受良好，观察到初步抗肿瘤活性，为在中国患者中进一步研究提供了支持。

       国内外在研或上市的CDK4/6抑制剂种类繁多，除了阿贝西利外，还有哌柏西利（palbociclib）、瑞博西林（ribociclib）等。

       哌柏西利

       哌柏西利由辉瑞开发，2015年获批适应症为用于治疗绝经后ER+HER2-的晚期乳腺癌，是首个被批准的小分子CDK4/6抑制剂。哌柏西利被FDA批准主要是基于CT00721409（PALOMA-1），NCT01942135（PALOMA-3）两项临床试验。

       PALOMA-1：一项随机、开放、多中心的，与来曲唑联合用药针对以往没有接受过系统治疗的ER阳性及HER2阴性晚期乳腺癌患者的二期试验中, Palbociclib联合来曲唑（哌柏西利：125 mg QD，来曲唑：2.5 mg，n=84）相比于对照组（安慰剂+来曲唑，2.5 mg QD，n=81）中位无进展生存期（mPFS）明显延长（20.2个月vs 10.2个月；HR=0.488；95%CI 0.319-0.748，p = 0.0004）。

       PALOMA-3：一项国际、随机、双盲、平行、多中心的，与氟维司群联合用药针对接受过内分泌辅助治疗的ER阳性及HER2阴性晚期乳腺癌患者的III期试验，Palbociclib联合氟维司群（哌柏西利：125 mg QD，氟维司群：500 mg，n=347）相比于对照组（安慰剂+氟维司群，500 mg，n=174）中位无进展生存期（mPFS）显著延长（9.5个月vs 4.6个月；HR=0.461；95%CI 0.360-0.591，p<0.0001）5。

       瑞博西林

       瑞博西林获批主要基于以下三项临床试验。MONALEESA-2试验（NCT01958021）中，668例患者分为接受瑞博西林和来曲唑治疗组以及安慰剂和来曲唑对照组。瑞博西林治疗组和安慰剂对照组无进展生存期（PFS）分析表明，瑞博西林治疗组和安慰剂对照组肿瘤恶化率分别为27.8%和44.9%，对照组的PFS中位数为14.7个月，瑞博西林治疗组未达到PFS（在中期分析时，瑞博西林+来曲唑联合治疗组有超过一半的患者仍然存活且疾病无进展）。瑞博西林治疗组和安慰剂对照组的总缓解率（ORR）分别为52.7%和37.1%。

       第二项MONALEESA-7试验（NCT02278120）中患者分为瑞博西林加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林联用组以及安慰剂加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林联用组。两组的PFS分析表明瑞博西林治疗组和安慰剂对照组肿瘤恶化率分别为37.1%和53.4%，PFS中位数分别为27.5个月和13.8个月。瑞博西林治疗组和安慰剂对照组的ORR分别为50.5%和36.2%。

       第三项MONALEESA-3试验中，瑞博西林治疗组和安慰剂对照组的PFS中位数分别为20.5个月和12.8个月，ORR分别为20.9%和28.7%7。

       此次会议上报道的I期研究数据证实阿贝西利是第一个，也是目前唯一的以中国患者为主获得PFS延长的CDK4/6抑制剂。除了对晚期或转移性乳腺癌，阿贝西利近期在早期乳腺癌治疗中也取得重大突破。目前相关人员已向国家药品评审中心（CDE）申报，期待尽快在我国获批上市，造福更多中国患者。

       参考来源：

       1.Z. Jiang，X. Hu，Q.Zhang. et al. A Phase III Trial of Abemaciclib plus Nonsteroidal Aromatase Inhibitor (NSAI) or Fulvestrant (F) for Women with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer (ABC).2019 ESMO LBA 25

       2.Xichun Hu, Nong Yang, Jian Zhang, et al. A phase 1 study of abemaciclib in Chinese patients with advanced and/or metastatic cancers. 2020 AACR. Abstract CT164

       3.https://www.nasdaq.com/articles/eli-lilly-reports-positive-results-from-interim-analysis-of-phase-3-monarche-study-2020-06

       4.https://www.businesswire.com/news/home/20200529005610/en/Pfizer-Update-Phase-3-PALLAS-Trial-IBRANCE%C2%AE

       5.World Health Organization. Breast cancer: prevention and control.