最近几年，免疫治疗发展迅速，癌症治疗已进入"免疫时代"。然而，PD-1/PD-L1免疫治疗单药有效率并不高，只有20%左右。为了进一步提高有效率，将免疫治疗从20%的"小众获益"转为"全民获益"，科学家和临床医生们开始采用联合治疗。其中 "王炸"组合（靶向药物仑伐替尼与免疫药物PD-1抑制剂Keytruda）组成的"CP"在既往研究中可以给患者带来更多获益。近期，王炸组合又传来重磅讯息，其在肝癌、胃癌中的数据登上国际权威期刊，我们来盘点下这些最新数据。

       肝癌

       肝癌对于中国人而言，是所有医生与患者的"不可说之痛"：全球近一半的肝癌患者都在中国，所以又称"中国癌"；另外，近80%的患者确诊的时候就是晚期，无法进行手术根治。所以，在很长一段时间，肝癌=绝症，也就意味着死亡。以仑伐替尼为代表的抗血管生成药物和以PD-1抗体类的免疫药物，为晚期肝癌患者带来了福音。

       KEYNOTE-524是一项Ib期开放性、单臂、多中心研究。"王炸"组合--仑伐替尼和Keytruda两个药物对于肝癌治疗都具有非常重要的意义，仑伐替尼可以对肿瘤相关巨噬细胞的变化进行调节，逆转肿瘤免疫抑制微环境，保持免疫活化状态，而帕博利珠单抗具有重新激活T细胞的作用，因此两者组合，可以达到更好的杀伤肿瘤的疗效。早期的KEYNOTE-524只在日本肝癌患者中进行了探索，为了进一步明确在其他人种中的安全性和疗效，随后将入组人群扩大到美国。

       近期报道的是100例患者使用"王炸"组合一线治疗的临床结果：研究入组了104例患者，其中100例纳入分析。本次100例患者，mOS（中位总生存期）为22.0个月（95%CI：20.4个月-未达到）；mPFS为8.6个月（95%CI：7.1-9.7个月，RECIST v1.1 per IIR）；疾病控制率（DCR） 为88%。依据mRECIST标准, ORR为46%（95%CI：36.0%-56.3%），其中CR 11例、PR 35例，缓解持续时间（DOR）为8.6个月（95%CI：6.9个月-未达到）。

       真实世界研究（Real-World Study）

       孙惠川教授团队（复旦大学）的一项关于仑伐替尼联合PD-1单抗一线/二线治疗不可切除/晚期原发性肝癌的真实世界研究中，共纳入59例晚期肝癌患者，仑伐替尼联合Keytruda方案用于一线和二线治疗，分别取得60.5%和43.8%的ORR（mRECIST标准），其中43例（72.9%）患者将联合方案作为一线治疗，6例（10.2%）实现R0切除。

       对于"王炸"组合来说，扩大评估的患者人数反而带来了有效率和生存期的全面提高，双双创造了肝癌治疗的历史，或许，我们可以说这是我们距离攻克肝癌，摘掉肝癌"绝症"帽子最近的一刻。

       胃癌

       《柳叶刀-肿瘤学》公布了"王炸组合"针对晚期胃癌患者一线和二线的二期临床（EPOC1706）数据，客观缓解率高达69%，给胃癌患者带来了新的希望。

       该研究是在日本千叶国立癌症研究中心医院进行的一项开放性单臂II期临床试验。入组患者条件为：年龄满20岁，转移性或复发的胃腺癌或胃食管交界处肿瘤，ECOG评分0或1。患者每天口服仑伐替尼 20 mg，每3周静脉注射Keytruda 200 mg，直到病情进展、出现不可耐受的**或患者退出试验。主要研究终点是根据RECIST评估的客观缓解率（ORR）。

       在2018年10月15日至2019年3月25日期间，一共招募了29例患者进行一线或二线治疗。在数据截止时，中位随访时间为12.6个月（IQR 10.5-14.3）。29例患者中有20例（69%，95% CI 49-85）达到了客观缓解。中位无进展生存期（PFS）为7.1个月（95％CI 5.4-13.7）。在数据截止时，有20例患者生存，9例患者死亡。中位总生存期（OS）未达到（95％CI 11.8个月-未到达）。

       肾癌

       早在2018年，FDA就已授予"王炸"组合在肾癌领域的突破性疗法认定！最近 又有数据更新，来自KEYNOTE-146的研究中II期部分肾细胞癌队列的结果表明，入组患者每三周静脉输注200mg Keytruda，同时每日口服一次仑伐替尼20mg。第24周时ORR为51%（95%CI：41-61）；总体ORR为55%，PR率为55%；mDOR为12个月（95%CI：9-18）；mPFS达到11.7个月(95%CI：9.4-17.7），12个月PFS率为45%（95%CI：32-57）；mOS尚未达到（95%CI：16.7-NR），12个月OS率为77%（95%CI：67-85）。

       从以上的各种临床试验可以看出，"王炸"组合在肝癌、胃癌及众多癌种领域，既有广泛的参与度，又有临床验证及医学界认可的治疗效果。目前中晚期癌症治疗逐渐进入了"靶向+免疫"的联合治疗时代，相信在不远的未来，仑伐替尼联合Keytruda将持续给中国患者带来福音，"王炸"组合将成为医生心目中的"王牌"！

       参考来源：

       1.Sun, H.-C. (2020). Combination therapy with lenvatinib and anti-PD-1 antibodies for unresectable or advanced hepatocellular carcinoma: A real-world study, ASCO Virtual Scientific Program, American Society of Clinical Oncology.

       2.A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). First Author: Andrew X. Zhu, Massachusetts General Hospital Cancer Center and Jiahui International Cancer Center, Boston, MA. ASCO 2020.

       3.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial [published online ahead of print, 2020 Jun 23]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30271-0.

       4.747P - Aphase Ib trial of lenvatinib (LEN)plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC):Updated results.