近日，礼来公布了旗下新一代BTK抑制剂LOXO-305的新近临床开发计划BRUIN MCL-321，这项临床研究拟在2021年第一季度展开针对复发性难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的Ⅲ期头对头临床比较研究，招募人数预计为500例。

       特别值得一提的是，BRUIN MCL-321选择头对头比较的BTK抑制剂分别为强生公司的依布替尼、阿斯利康的阿卡替尼及百济神州的泽布替尼，这3款已上市药物均为共价BTK抑制剂，此次临床研究旨在探究LOXO-305用于复发性难治性套细胞淋巴瘤（MCL）二线治疗的有效性及耐受性，以证明这款新一代BTK抑制剂较共价BTK抑制的优越性。

       I/II期临床BRUIN的中期数据

       BTK是一个有效的分子靶点，在包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、Waldenstrom巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤（MCL）和边缘区淋巴瘤（MZL）等的B细胞白血病和淋巴瘤中发现。BTK在B细胞抗原受体信号传导途径中起着关键作用，是正常白细胞（B细胞）和恶性B细胞发育、活化和生存所必需的。

       LOXO-305是一种在研高度选择性、非共价的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，最早由Redx Pharma公司开发，后来被Loxo Oncology公司收购，更名为LOXO-305，礼来以约80亿美元的金额收购Loxo Oncology公司，获得了包括LOXO-305等在内的一系列新药。

       今年9月初，LOXO-305被FDA授予了孤儿药资格，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）；同时，礼来在中国提交了LOXO-305的首次临床试验申请。

       在2020年的美国血液学会（ASH）年会上，礼来公布了LOXO-305全球性I/II期BRUIN剂量递增研究的中期数据。公开的数据显示，在所研究的所有剂量下，LOXO-305在已接受各种既往疗法并表现出不同获得性耐药分子机制的B细胞白血病和淋巴瘤患者中产生了客观缓解，包括BTK耐药、BTK不耐受、BCL2耐药的慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

       全球已获批上市的4款BTK抑制剂

       截至目前，全球范围内已获批上市的BTK抑制剂共计有4款，分别是强生和艾伯维的依布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼以及小野制药和吉利德合作开发的tirabrutinib。

       资料来源：公开资料整理

       2019年，伊布替尼的全球销售额超过了80亿美元，同比增长30%；截止今年的前三个季度，伊布替尼的销售额超过94亿美元，预计全年的销售业绩突破100亿美元，阿卡替尼的销售额超过30亿美元，新晋获批的泽布替尼与tirabrutinib业绩还有待观察。

       从已获批的临床适应症以及临床在研适应症布局来看已上市BTK抑制剂的市场布局重心都是血液肿瘤领域，且适应症多有重叠，未来这一领域的竞争将不可避免。

       这些已上市BTK抑制剂都是通过共价结合的方式与BTK蛋白激酶域中的C481不可逆结合，最终达到抑制BTK酶活性的目的，都属于共价抑制剂。这些疗法的长期疗效受到了获得性耐药的限制，最常见的是通过BTK C481突变，突变之后的BTK酶与上述这种共价型抑制剂无法再形成共价键结合，这就会导致BTK抑制剂的活性大大降低此外，这些抑制剂还会由于对其他细胞靶点的非靶向抑制而产生不耐受现象。

       LOXO-305的比较优势

       从药物设计的角度来看，礼来新型高选择性BTK抑制剂LOXO-305被设计成可逆结合BTK，能够在C481获得性耐药突变的情况下保持活性，不但对野生型BTK具有高度活性，而且对携带半胱氨酸-481（C481）突变的BTK也具有高度活性，避免了耐药性的产生；同时还可以避开其他共价和非共价BTK抑制剂开发牵涉的非靶向激酶，可以解决非靶向抑制带来的不耐受问题。

       目前的研究数据也进一步支持了上述这种理论推断，LOXO-305在对共价BTK抑制剂耐药和不耐受的患者以及对BCL2抑制剂耐药的患者中均具有活性，对CLL患者和MCL患者都具有说服力的应答率。尤其是，这些临床试验的治疗缓解均与BTK酶的C481状态无关。

       作者简介：小药丸，制药行业从业者，自媒体时代的文字搬运工，专注于制药圈内的阴晴冷暖。