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HER2治疗领域再添新浪潮 “优化版赫赛汀”Margenza获FDA批准上市

https://www.cphi.cn   2020-12-21 15:22 来源:CPhI制药在线 作者:叶枫红

近日,FDA批准了margetuximab-cmkb(Margenza)联合化疗用于转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者,这些患者先前至少接受过2种以上抗HER2方案,其中至少一种用于转移性疾病。该药的获批无疑给对其他HER2靶向药耐药的患者增加了更多的选择。

HER2

       人表皮生长因子受体2(HER2)是一种重要的生物标志物,在许多不同的组织中有普遍表达,并且其过表达已被认为是多种癌症类型的基因驱动因素。目前已经发现HER2在乳腺癌、胃癌、结肠癌和肺癌等多种肿瘤细胞中高度表达。即使曲妥珠、帕妥珠单抗等一线药已经极大地延长了患者的总生存期,但耐药问题仍然是临床的重点和难点。因此新型抗HER2靶向疗法成为临床研究热点。

       近日,FDA批准了margetuximab-cmkb(Margenza)联合化疗用于转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者,这些患者先前至少接受过2种以上抗HER2方案,其中至少一种用于转移性疾病。该药的获批无疑给对其他HER2靶向药耐药的患者增加了更多的选择。

       Margenza是MacroGenics管线中获得监管批准的第一个产品,其活性药物成分为margetuximab,这是采用MacroGenics专有Fc优化技术平台开发的一种靶向阻断HER2蛋白的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体。Margetuximab具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用,同时其工程化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。

       2018年11月底,再鼎医药与MacroGenics达成战略合作,获得了3款免疫肿瘤学产品在大中华区的开发和商业化权利,其中就包括margetuximab。

       此次批准,基于关键性3期SOPHIA研究(NCT02492711)的安全性和疗效结果。SOPHIA是一项头对头、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究,旨在评估margetuximab联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗用于既往经过抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

       研究共纳入536例患者,这些患者均已接受过HER2靶向治疗且疾病继续进展。其中约85%患者携带CD16A(FcγRIIIa)158F等位基因(与曲妥珠/其他HER2抗体耐药相关)。

       这些患者之前均已接受过Herceptin(赫赛汀,曲妥珠单抗)和Perjeta(perturbation,帕妥珠单抗)治疗,约90%患者还接受过Kadcyla(ado-曲妥珠单抗 emtansine)治疗。研究中,这些患者以1:1比例被随机分配进入2个治疗组,接受每3周一次静脉输注15mg/kg剂量margetuximab(n=266)或每3周一次静脉输注6mg/kg(或8mg/kg的负荷剂量)曲妥珠单抗(n=270),同时接受4种化疗药物中的一种(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨,剂量按标准剂量)治疗。

       结果显示,研究达到无进展生存期(PFS)主要终点:与曲妥珠单抗+化疗组相比,margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险显著降低24%(中位PFS:5.8个月 vs 4.9个月;HR=0.76;95%CI:0.59-0.98;p=0.033)。

       该研究入组的患者中,约85%携带CD16A(FcγRIIIa)158F等位基因,该等位基因与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。在这一预先指定的探索性亚组中,与曲妥珠单抗+化疗组相比,margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险降低32%(中位PFS:6.9个月 vs 5.1个月;HR=0.68;95%CI:0.52-0.90;p=0.005)。次要终点总缓解率(ORR)方面,margetuximab+化疗组为22%(95%CI:17.3-27.7%),曲妥珠单抗+化疗组为16%(95%CI:11.8-21.0%)。

       除了探索margetuximab在乳腺癌中的潜力之外,MacroGenics公司也正在与默沙东合作,将margetuximab与PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda联合用药,通过同时调动先天免疫和适应性免疫治疗HER2阳性胃食管癌患者。

       今年7月,双方公布了margetuximab+Keytruda治疗HER2阳性晚期胃食管腺癌(GEA)II期研究(CP-MGAH22-0,NCT02689284)结果,数据显示,中位随访19.9个月:

       (1)在整个人群中,客观缓解率(ORR)为18%、疾病控制率(DCR)为53%、中位无进展生存期(PFS)为2.7个月、中位总生存期(OS)为12.5个月;

       (2)在HER2高表达(HER2 IHC3阳性)和PD-L1阳性的双阳性亚组患者中,ORR为44%、DCR为72%、PFS中位数为4.8个月、OS中位数为20.5个月;

       (3)在HER2扩增(HER2amp)阳性/HER2 IHC3阳性/PD-L1阳性的三阳性亚组患者中,ORR为60%、DCR为80%。

       新的抗HER2药物:新的研究重点

       作为抗HER2治疗药物的始祖--曲妥珠单抗,鉴于其强大的抗HER2作用机制--抑制HER2信号通路、依赖ADCC杀伤肿瘤细胞,该药物在HER2阳性乳腺癌治疗中始终举足轻重。但由于其存在耐药性和不良反应,在标准治疗中加入新的抗HER2药物因此成为了新的研究重点,这些药物包括帕妥珠单抗、抗体药物偶联物曲妥珠单抗-美坦新(T-DM1)和各种小分子抑制剂(拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼)。同时PD1及PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的研究也在进行中,并有部分基础研究和病例报道已经证实了其疗效和安全性。

       乳腺癌发病率在我国女性恶性肿瘤发病居首位,其中 HER2+的乳腺癌患者约占 20~30%。其恶性程度高,疾病进展快,为肿瘤的治疗带来了难题。抗HER2靶向治疗的过程仍较为坎坷,但相信随着抗HER2药物的不断研发及各项临床试验的探索,HER2阳性乳腺癌的治疗将不断改善,同时,我们也期待Margenza早日在中国获批上市。

       参考来源:

       1. MacroGenics' first product Ok'd by the FDA, for breast cancer;

       2. GS1-02. Phase 3 SOPHIA study of margetuximab + chemotherapy vs trastuzumab + chemotherapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer after prior anti-HER2 therapies: second interim overall survival analysis;

       3. Retrieved Dec 17,2020,from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=26.       

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