近日，Ambrx宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）授予ARX788快速通道认定。ARX788将作为单药用于已接受过一种或多种抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。该快速通道认定是FDA综合评估了ARX788的临床试验数据，包括初步疗效、安全性、耐受性和临床药理等数据后授予的，这是对ARX788的重大肯定。一起来具体了解一下。

       HER2阳性乳腺癌治疗策略

       人表皮生长因子受体2（HER2）阳性约占全部乳腺癌的20%，这种类型的乳腺癌侵袭性高、预后较差。

       临床上多采用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼等药物治疗，这给乳腺癌患者带来更多治疗选择，显著改善了患者预后。然而，仍有部分患者对HER2靶向药物无反应，或治疗一段时间后产生耐药，存在着未竟的医疗需求。

       2020年初，赫赛莱(恩美曲妥珠单抗，T-DM1)在国内获批上市，适应证为：接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。这是中国首 个获批的抗体偶联药物(ADC)。其中，曲妥珠单抗是抗体部分，而恩美则是额外装载的化疗药部分。T-DM1是目前抗HER2阳性乳腺癌治疗的国际标准用药。

       ARX788也是一种靶向HER2受体的ADC药物，它是由两个细胞**有效载荷位点特异性偶联到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。

       通过优化细胞毒素AS269有效载荷与抗体结合的数量、位置和化学键，ARX788被设计为在临床前实验中的活性的最大化。AS269是一种专有的微管蛋白抑制剂，专门设计用于与合成氨基酸形成高度稳定的共价键。

       此次FDA快速通道资格认定的授予是基于I期临床试验，该试验评估了ARX788的安全性、耐受性和药代动力学以及初步疗效。

       在去年12月召开的2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）的报告会上宣布了ARX788的临床最新结果。在中国进行的HER2阳性乳腺癌I期试验中，ARX788的客观缓解率（ORR）为74%，其中19例患者中有14例达到缓解，疾病控制率（DCR）为100%。在美国和澳大利亚进行的I期HER2阳性泛肿瘤试验中，ORR为67%，3例患者中有2例达到缓解，DCR为100%。这些发现都是在剂量为1.5 mg/kg时发现的。

       在1.5mg/kg组中，未达到中位缓解持续时间（DOR），也未达到中位无进展生存期。总的来说，药物耐受性良好，最常见的不良事件等级为轻度或中度，且可控。

       ARX788对曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗失败的患者都表现出很高的响应率，DCR更是达到了100%，安全性较好，肺**和眼**可控。目前ARX788治疗HER2阳性乳腺癌的II/III期研究正在进行中，静候佳音。

       快速通道项目意在促进新疗法的开发并加速审查，以解决严重疾病患者未满足的医疗需求。FDA对ARX788的认定证明了其积极的治疗疗效，也说明了目前HER2阳性患者的后线治疗仍未得到满足。

       除了T-DM1、ARX788外，用于HER2阳性乳腺癌治疗的ADC药物还有DS-8201。2019年，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。

       最新结果显示，ORR为61.4%（其中12例获得CR），DCR为97.3%，中位PFS为19.4个月。初步预计的中位OS为24.6个月。而且更有意义的是，DS8201在HER2低表达人群依然可以获益：研究显示，对于经治HER2低表达人群，DS8201可以产生37%的有效率。

       ARX788与T-DM1、DS-8201的区别

       ARX788细胞**足够强，一个抗体与两个细胞** 药物偶联，避免杀死肿瘤细胞的同时，正常细胞也有损伤。

       ADC药物由强细胞**化疗药物通过连接物与单抗偶联形成，抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合后，肿瘤细胞会将ADC内吞。根据** 药物是否通过抗体释放可分为可剪切和不可剪切。DS-8201属于可剪切，而ARX788与T-DM1属于不可剪切，需要将抗体、连接物和药物一起剪切。不可剪切的好处在于对于HER2低表达的乳腺癌细胞同样存在杀伤作用，但是对于正常细胞也存在杀伤作用，因此在应用时需平衡好疗效与**。

       多年以来，在HER2阳性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗独领风骚。然而近年来ADC药物的不断发展，HER2阳性乳腺癌治疗布局日新月异。ARX788 是首 个定点偶联的ADC，基于浙江医药的合作伙伴Ambrx的EuCode™技术平台开发，旨在用于乳腺癌等的治疗，同传统的ADC相比，ARX788特异性更强、**更低，提高靶向治疗疗效的同时，也降低了化疗的毒副作用，真正达到了1+1>2的效果。未来，我们期待更多的ADC药物用于乳腺癌治疗，早日把乳腺癌变为慢性病。

       参考文献：

       1. https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-fast-track-designation-for-her2-positive-metastatic-breast-cancer；

       2.Gourd K. San Antonio Breast Cancer Symposium 2019 [published online ahead of print, 2019 Dec 19]. Lancet Oncol. 2019;S1470-2045(19)30830-7. doi:10.1016/S1470-2045(19)30830-7；

       3.https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/clin-onc-2020/gastrointestinal-cancers/capsule-summary-slidesets/4000.