2020WCLC已于1月31日顺利落下帷幕，会上报告了多项肺癌治疗的前沿进展，笔者就重磅研究做一汇总，以飨大家。

       ROS1融合——Repotrectinib（代号TPX-0005）

       在本次世界肺癌大会上，最振奋人心的新药之一就是ROS1融合阳性抗癌新药Repotrectinib（瑞波替尼，代号TPX-0005），Repotrectinib是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药，临床证实其效力比克唑替尼高90倍。

       其最新的2期研究TRIDENT-1的中期数据公布，客观缓解率高达86%。也是基于此，2020年12月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Repotrectinib突破性疗法指定，有望加快对Repotrectinib的审批上市。下面我们一起来看看这项研究的惊艳数据。

       这项研究的代号为TRIDENT-1，在截止至2019年7月22日的第一阶段数据显示，未接受过TKI治疗的ROS1阳性患者的客观缓解率高达91%。

       此次公布的是截至2020年7月10日第二阶段最新的中期数据，结果表明：初治ROS1阳性非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到86%；经过TKI及化疗的非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到40%；经过TKI但未接受化疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到67%；NTRK阳性TKI经治的晚期实体肿瘤患者，客观缓解率达到50%。

       这项数据非常振奋人心，也使Repotrectinib有潜力成为ROS1或NTRK阳性肿瘤患者的同类最 佳治疗方案，包括TKI初治和TKI经治患者。

       EGFR 20突变——amivantamab

       Amivantamab是一种在研的全人EGFR-间质表皮转化因子（MET）双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，靶向携带激活和耐药EGFR及MET突变及扩增的肿瘤。

       既往研究发现，amivantamab对于多种EGFR突变都具有一定的作用。在临床I期CHRYSALIS研究中，amivantamab治疗EGFR 20突变NSCLC显示出良好的效果。此次WCLC大会上，研究人员纳入了更多的患者，对于CHRYSALIS研究的数据进行了进一步的更新。

       既往公布的数据显示，在所有可评估患者中，amivantamab治疗EGFR 20突变NSCLC的ORR为36%、DOR为10个月。而此次数据更新，这两组数据均有进一步提升，其中ORR达到了40%，DOR也达到了11.1个月。

       总的来说，amivantamab治疗EGFR 20突变NSCLC的疗效也是非常好的，而且安全性也非常好，未来同样颇具潜力。

       新型抗体偶联药物DS-1062治疗转移性NSCLC曙光初现

       TROP2是一种跨膜糖蛋白，在许多癌症类型中过度表达。在非小细胞肺癌患者中，有高达64%的腺癌和高达75%的鳞状细胞癌中观察到TROP2表达，通常这类患者总生存期和无病生存期较差，临床上一直没有有效的药物。DS-1062使用一种可以在肿瘤附近被选择性切割的四肽链接子将靶向TROP2的单克隆抗体与一种拓扑异构酶抑制剂连接在一起。在本次世界肺癌大会上，一款新型的抗体-药物偶联物（ADC）达托单抗deruxtecan（Dato-DXd; DS-1062）打破瓶颈，显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，可用于TROP2阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

       本次大会公布了DS-1062的1期TROPION-PanTumor01积极的试验结果。总计159例晚期或转移性NSCLC患者接受了不同剂量的DS-1062(4 mg/kg, 6 mg/kg或8 mg/kg）的治疗。这些患者都是已经接受过3种以上的前期治疗，包括含铂化疗（94%）或免疫疗法（84%）的极晚期患者。在中位随访时间为7.4个月时，客观缓解率（ORR）在21%~25%之间，疾病控制率在67%~80%之间，中位无进展生存期在4.3个月和8.2个月之间。

       DS-8201用于HER2过表达晚期NSCLC，DCR达69.4%

       DS-8201（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是一种靶向HER2的新型抗体偶联药物。DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心、II期研究，旨在评估DS-8201在不可切除或转移性非鳞状NSCLC患者（两队列：HER2过表达队列[IHC 2+或3+]和HER2突变队列）中的疗效和安全性。

       2020年5月31日数据截止时，49例患者接受了DS-8201，中位年龄为63岁，61.2%患者为男性，34.7%患者入组时为中枢神经系统（CNS）转移，32.7%患者从不吸烟，79.6%（39例）患者为HER2 IHC2+，20.4%患者为HER2 IHC3+。91.8%患者既往接受了含铂化疗，73.5%患者既往接受了PD-1/PD-L1治疗。中位既往治疗方案数为3，中位治疗持续时间为18个月。22.4%患者仍在接受治疗。ICR评估的ORR为24.5%，其中1例达到CR，11例患者达到PR。IHC2+、IHC 3+患者的中位DOR分别为5.8个月和6个月，DCR分别为66.7%和80%。

       结果显示，DS-8201在经治HER2过表达NSCLC患者中显示出初步的抗肿瘤活性。DS-8201的安全性可控。

       Lurbinectedin+化疗后线治疗，ORR创新高

       Lurbinectedin是一款新型化疗药物，既往单药后线治疗SCLC的数据亮眼，ORR可达到约30%。本次WCLC公布了Lurbinectedin+伊立替康后线治疗SCLC的疗效。结果显示，在21例患者中，总人群的ORR为62%，临床获益率（CBR）为81%，DCR为90%，中位DOR超过6.7个月，中位PFS超过6.2个月。

       AXL抑制剂+PD-1抑制剂：晚期NSCLC治疗潜在新方案

       AXL激酶是一种细胞膜受体，Bemcentinib(BGB324)是一种口服、选择性AXL激酶抑制剂，临床前模型中证实其可提高CPI的疗效。BGBC008是一项II期、两阶段研究，评估了Bemcentinib(200 mg/d)+Pembrolizumab(200 mg/q3wk)(B+P)用于经治IV期肺腺癌(NCT03184571)。患者包括3组：免疫初治患者，患者对一线化疗难治；CPI单药治疗疾病进展；一线接受含铂双药化疗+Pembrolizumab治疗。

       主要终点是根据RECIST1.1评估第1至第2阶段每个队列的ORR。截至2020年8月，一线化疗难治、CPI单药难治队列1阶段已入组。先前报道了化疗难治队列（n=50）、CPI单药难治队列的1阶段（n=16）的数据。目前CPI单药难治组第2阶段、化疗+CPI难治组1阶段正在招募患者。迄今为止的研究结果显示：

       B+P的常见TEAE(>占25%)包括：ALT升高(29%；10% G3+)、AST升高(29%；5% G3+)和腹泻(29%；G3+1%)；所有与治疗相关的转氨酶升高的病例都是可逆的，可用类固醇和中断免疫治疗来处理；

       在化疗、CPI单药难治队列(阶段1)，cAXL阳性患者的获益率更高，分别为73%和85%，cAXL-阴性患者获益率低，分别为40%和0%。

       总的来说，B+P的耐受性良好，在复发性NSCLC中表现出良好的临床活性。

       LCMC3研究结果更新

       LCMC3研究纳入了可手术切除的IB-IIIA期非小细胞肺癌患者，使用阿替利珠单抗进行新辅助治疗2周期后，序贯手术切除。这项研究探索了免疫治疗单药的术前使用疗效与安全性，共纳入了181例患者。

       结果显示，阿替利珠单抗新辅助治疗的主要终点主要病理缓解率达到21%，病理学完全缓解率为7%。更令人惊喜的是，有43%的患者经过阿替利珠单抗治疗后实现了肿瘤降期。另外，共92%患者进行了R0手术切除，整体安全性良好。

       I/II期患者的1年无病生存率为85%，III期患者1年的DFS率为85%；I/II期患者1年总生存率为92%，III期患者为95%。

       IMpower133研究结果更新

       IMpower133研究使用阿替利珠单抗+化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，既往结果显示，该方案取得了优于传统化疗的OS。本次WCLC更新了其后续维持治疗阶段的疗效数据，两组分别有77%（阿替利珠单抗+化疗组）和81%（化疗组）患者接受了维持治疗。

       结果显示，阿替利珠单抗+化疗组患者在维持治疗时开始计算的中位OS达到12.5个月，优于化疗组的8.4个月（HR 0.59）。接受维持治疗的患者，免疫联合组的从入组开始计算中位OS为15.7个月。同样，在PFS方面，免疫联合组也取得了优效性。阿替利珠单抗组自维持治疗时开始计算的中位PFS为2.6个月，化疗组为1.8个月（HR 0.64）；从入组后计算的中位PFS为5.5 vs 4.5个月。

       这意味着，SCLC患者接受一线阿替利珠单抗维持治疗可以得到更长的PFS和OS。

       我们生活在肺癌治疗的分子革命中，越来越多的癌症患者通过一代一代的靶向药和免疫治疗药物获得了更长的生存期，相信未来会有更多疗效惊艳的药物问世，期待肺癌彻底变成慢性病的那一天。

       参考来源：

       1.https://www.onclive.com/view/amivantamab-shows-encouraging-activity-in-egfr-exon-20-positive-nsclc.

       2.ABSTRACT:PS01.05;OA11.06;OA01.07.

       3.WCLC官网.