P53基因是目前研究最广泛的肿瘤抑制基因之一，其表达产物p53蛋白能促使癌细胞凋亡，从而防止癌变和肿瘤生长，另外还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能，对人体起到保护作用。但p53基因经常发生变异，在约50%的人癌细胞中p53因为变异而导致p53蛋白失活。而其他蛋白与p53的相互作用，也是导致其正常生物功能丧失的主要原因。

       MDM2（murine double mimute 2，双微体2）是p53的一个最重要的抑制因子，当两者结合的时候，会使p53蛋白降解， 活性降低，抑癌作用减弱。以MDM2-p53为靶点设计开发全新机制的抗肿瘤药物，是当下全球肿瘤药物研发领域热点与重点之一。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性给小分子抑制剂的开发带来相当大的困难，导致全球该领域的在研药物屈指可数。

       3月26日，亚盛医药带来新突破，公司在研新药MDM2-p53抑制剂APG-115的临床前研究成果在国际著名期刊《自然免疫学》（Nature Immunology）发表，揭示了鼠双微体同源基因2（MDM2）在CD8+T细胞介导免疫中的作用。

       在本研究未开展前，MDM2-p53轴是否影响CD8+（细胞**或癌细胞杀灭）T细胞介导的抗肿瘤免疫尚不得而知。通过系列生化、遗传和功能研究，本研究已证实MDM2在维持T细胞稳定性、存活和抗肿瘤免疫中发挥着关键生物学作用。这一发现可为靶向MDM2的药物如APG-115和肿瘤免疫治疗间的协同作用奠定一定的生物学基础。

       APG-115是新一代口服活性小分子抑制剂，可通过调节野生型p53和/或MDM2扩增，进而激活p53介导的肿瘤细胞凋亡进程。它是首 个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂，已在中国和美国展开多项治疗实体瘤及血液肿瘤的1b/2期临床研究。

       在有关MDM2-p53 相互作用抑制剂的早期研究中，报道最多的是合成肽类以及真菌环肽氯氟菌素。但由于肽类化合物在体内不稳定以及透膜能力不强等因素，小分子抑制剂应运而生，与肽类抑制剂相比，MDM2-p53 相互作用的小分子抑制剂具有分子量低、特异性高、便于口服的特点，得到了很多研究者的青睐。经过多年的努力，人们已经成功设计和开发出一系列结构独特、高效的非肽类MDM2-p53 小分子抑制剂。迄今为止，有多种MDM2-p53 小分子抑制剂进入临床。

       下面将详细讨论这些小分子抑制剂的临床研究进展及发展前景。

       1.RG7112

       RG7112是临床上第一个设计用来占据MDM2 的p53 结合位点的小分子MDM2 抑制剂，它可口服，可透过血脑屏障。为了改善顺式咪唑啉类抑制剂的生物学和药代动力学性质，在nutlin-3a 基础上罗氏公司经过不断优化得到的。它与MDM2 结合，从而抑制p53 和MDM2 的相互作用。这阻止了p53 蛋白酶体的降解，进而导致细胞中肿瘤抑制蛋白p53 的稳定和增加。该化合物在体外对高表达MDM2 蛋白的SJSA-1 骨肉瘤细胞具有生长抑制和杀伤作用。目前，RG7112 进行了多种临床实验，主要是包括慢性髓细胞白血病、急性髓性白血病、实体瘤、血液瘤在内的Ⅰ期临床试验。

       2.AMG232

       AMG232是一种有效、选择性高、可口服的 MDM2-p53 相互作用的哌 啶酮类抑制剂，IC50 值为0.6 nmol·L-1，与MDM2 结合的 Kd 为 0.045nmol·L-1。研究表明，AMG232 对p53 野生型细胞显示出比RG7112 更高的选择性。体外实验表明AMG232 在3 种p53 野生肿瘤细胞系模型中(SJSA-1、HCT116和ACHN)，均可诱导p53 信号转导并抑制肿瘤细胞增殖。目前，AMG232 正在进行临床试验，以评估AMG232 在晚期实体瘤中的临床潜力。其中AMG232 用于评估晚期实体瘤或多发性骨髓瘤以及转移性黑色素瘤的临床试验已经完成了Ⅰ期临床，正在进行浆细胞瘤、急性髓细胞白血病、胶质母细胞瘤等的Ⅰ期临床。

       3.SAR405838

       SAR405838是一种高效、选择性的螺氧吲哚类MDM2 抑制剂，表现出良好的MDM2 结合亲和力和生长抑制活性。在SJSA-1 模型中，SAR405838能有效地抑制肿瘤细胞株的生长；对p53 突变或缺失的癌细胞株表现出高选择性。SAR405838目前正在进行恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验。

       4.DS-3032

       DS-3032又称mliademetan，是MDM2 的一种新型、特异性、可口服的小分子抑制剂 ，它破坏了肿瘤细胞中MDM2-p53 的相互作用，可用于急性髓性白血病 (AML) 的研究，正在被开发为一种基于p53 再激活机制的癌症治疗药物。

       5.RG7388

       吡咯烷衍生物RG7388，被称为idasanutlin，是罗氏开发的全球首 个强效口服MDM2 蛋白抑制剂，RG7388 具有较好的活性和选择性，能有效激活p53 途径，导致野生型p53 表达，激活细胞周期阻滞或凋亡，并在裸鼠骨肉瘤移植瘤实验中抑制肿瘤增殖。RG7388 目前共开展了15 项临床研究，其中全球最高研发状态为联合阿糖胞苷治疗复发或难治性急性髓细胞白血病（AML）的III 期临床（NCT02545283），但根据中期分析的疗效结果，该研究已中止。

       以MDM2-p53 为靶点设计开发全新机制的抗肿瘤药物，是当下全球肿瘤药物研发领域热点与重点之一。然而MDM2-p53 蛋白相互作用的特殊性给小分子抑制剂的开发带来相当大的困难，导致全球该领域的在研药物屈指可数，目前，大部分小分子抑制剂处于研发阶段，正在进行临床试验，但也有部分化合物由于种种原因终止了试验。而国内在该领域的在研药物除APG115 外尚未见其他报道。为此深入研究MDM2-p53 的作用机制，优化靶向MDM2-p53 的小分子抑制剂，有利于推进靶向MDM2-p53 小分子在临床研究中的应用，具有很好的开发前景。

       参考来源：

       1.Tafvizi, Anahita, et al. A single-molecule characterization of p53 search on DNA.Proceedings of the National Academy of Sciences 108.2 (2011): 563-568.

       2.Bykov, Vladimir JN, et al. Targeting mutant p53 for efficient cancer therapy.Nature Reviews Cancer 18.2 (2018): 89.

       3.Skalniak, Lukasz, et al.Prolonged idasanutlin (RG7388) treatment leads to the generation of p53-mutated cells.Cancers 10.11 (2018): 396.

       4.Chang, Yong S., et al.Stapled α- helical peptide drug development: A potent dual inhibitor of MDM2 and MDMX for p53-dependent cancer therapy.Proceedings of the National Academy of Sciences 110.36 (2013): E3445-E3454.

       5. Clinical Benefit in Response to PalbociclibTreatment in Refractory Uterine Leiomyosarcomas with a Common CDKN2A AlterationThe oncologist，2017.