CD73又称胞外-5′-核苷酸酶(Ecto-5′-Nucleotidase)，是一种细胞表面酶，广泛表达于人体内皮细胞、淋巴细胞，如Treg等细胞表面。CD73在肿瘤微环境中过表达，CD39-CD73通路有助于将具有免疫激活作用的ATP转化为腺苷，促进肿瘤生长。

       肿瘤微环境中，CD73表达的上调引起腺苷的增加，促进肿瘤生长和疾病进展：导致T细胞和NK细胞的细胞**被抑制，细胞因子的产生和增殖被抑制从而抑制抗原呈递细胞(APC)；促进Treg细胞的增殖和抑制免疫活性；刺激MDSC和巨噬细胞M2极化。

CD73机制示意图（图片来源：bms）

       临床前研究显示，肿瘤细胞表面表达的CD73是肿瘤发生免疫逃逸的原因之一，抑制CD73可能刺激T细胞的活性，并增强腺苷调控的T细胞和其它免疫细胞水平的抗肿瘤免疫监测。研究证明CD73抗体对于实体瘤具有积极的有效性和安全性。因此越来越多的药企致力于CD73靶点药物的开发，国内药企也不例外。一起来看下目前走在前面的三家国内药企。

       复宏汉霖

       6月1日，复宏汉霖宣布其自主开发的创新单抗HLX23（重组抗CD73全人源单克隆抗体注射液）的临床试验申请获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，有望用于晚期实体瘤的治疗。另外已有早期临床数据显示其单药或联合免疫检查点抑制剂如抗PD-1/L1单抗等具有良好的安全性，且在结直肠癌、胰 腺癌等实体瘤中抗肿瘤效果显著。

       HLX23可与癌细胞表面的CD73特异性结合，抑制CD73核苷酸酶功能和促进CD73内吞，抑制肿瘤生长。临床前药理学研究、药代动力学研究及安全性研究表明，HLX23在动物体内的耐受性和安全性良好。

       天境生物

       5月20日，天境生物宣布，将在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间公布其CD73抗体uliledlimab（TJD5）的一项美国1期临床研究数据。值得一提的是，该临床研究成果还成功入选了本年度ASCO大会“T o p 12”研究摘要。

       Uliledlimab是天境生物自主研发的一款高度差异化的CD73人源化单克隆抗体。该候选药物能够以非底物竞争的方式有效的与CD73结合，从而起到降低腺苷水平和提升抗肿瘤免疫细胞活性的作用。

       根据天境生物将在ASCO大会上公布的一项美国1期临床试验数据，uliledlimab与PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合治疗晚期癌症患者，表现出了良好的安全性，无剂量限制性**（DLT）事件发生，治疗相关的不良事件均为轻度的1或2级。在中/高剂量水平（≥10mg/kg ），uliledlimab的药代动力学（PK）特征呈线性，外周血可溶性或细胞表面的CD73均达到了完全受体占位。

       在13例接受了≥10mg/kg  uliledlimab剂量的可评估患者中，3例患者在接受治疗后达到完全或部分缓解（客观缓解率为23%），其中1例为接受纳武利尤单抗治疗失败的患者，另外1例完全缓解患者已接受uliledlimab与阿替利珠单抗联合治疗17个月。同时，试验中还观察到了3例疾病稳定的患者（疾病控制率为46%），涉及的肿瘤类型包括卵巢透明细胞癌、非小细胞肺癌等等，包括且不限于PD-L1抑制剂初治和难治性癌症患者。

       德琪医药

       5月18日，德琪医药宣布与Calithera Biosciences (简称 “Calithera” )，一家专注于开发治疗肿瘤等危及生命疾病的新型小分子药物的临床阶段生物技术公司，就一款CD73小分子抑制剂CB-708(ATG-037)在全球范围的开发及商业化达成独家授权协议。

       CB-708是一款高效、高选择性的口服CD73小分子抑制剂，有望在治疗多种肿瘤的单药或联合疗法中释放巨大潜力。根据2019美国癌症研究协会（AACR）年会和2019肿瘤免疫疗法协会（SITC）年会上公布的临床前数据，CB-708单药在小鼠同系肿瘤模型中具有免疫介导活性。临床前研究显示，CB-708耐受性良好，同时与抗PD-L1免疫疗法或化疗药物（如奥沙利铂和阿霉素）联用时显示出更强的抗肿瘤活性。CB-708已经完成药品非临床研究质量管理规范（GLP）的毒理学研究，并即将进入临床研究阶段。

       CD73作为一个新兴的肿瘤免疫靶点，与肿瘤的发生发展、转移、不良预后密切相关。临床前研究也充分证明CD73可以促进肿瘤的免疫逃逸，靶向CD73的药物（尤其是抗体药）可以遏制肿瘤发展转移，并能与PD-(L)1单抗和/或A2AR抑制剂联用产生协同效应，早期验证性临床试验正在进行中。

       从肿瘤微环境的特点和获得性耐药的机理而言，CD73还有潜力与更多的治疗策略联用，如放化疗、CTLA-4单抗，过继细胞治疗等，当然这些都需要临床试验的验证。

       全球范围内，正在开发的CD73靶向疗法主要包括CD73单抗、CD73双抗、以及CD73小分子抑制剂等几类。CD73成了市场上炙手可热的新型靶点之一。

       参考：

       1. Jiang T, Xu X, Qiao M, et al. Comprehensive evaluation of NT5E/CD73 expression and its prognostic significance in distinct types of cancers[J]. BMC cancer, 2018, 18(1): 1-10.

       2. Retrieved May 20, 2021, from https://www.i-mabbiopharma.com/cn/article-639.aspx.

       3. Roh, Meejeon, Wainwright,Derek A et al. (2020). Targeting CD73 to augment cancer immunotherapy.Current Opinion in Pharmacology. doi:10.1016/j.coph.2020.07.001.