第56届欧洲肝 脏研究学会年会（2021 EASL ）暨国际肝 脏会议TM（ILC2021）已于6月26日落下帷幕，会议公布了众多慢性乙型肝炎治疗研究进展，笔者梳理其中具有治愈潜力的几项重磅研究分享给大家。

       1.VIR-2218（靶向X基因型的siRNA治疗剂）联合治愈较具前景

       VIR-2218是一种研究性GalNAc偶联的小干扰核糖核酸（siRNA）治疗剂，正在开发用于慢性乙型肝炎的功能性治愈。

       以往的多项科学研究已经显示，慢性乙肝之所以难于治愈，除了HBV（乙肝病毒）在体内复制以外，病毒生成的大量蛋白会抑制人体的免疫反应，导致免疫细胞无法起到控制病毒复制的作用。因此，想要重新激发免疫细胞的功能，需要降低病毒蛋白的表达。

       Vir公司和Alnylam Pharmaceuticals联合开发的VIR-2218是一款靶向HBV的X基因的RNAi（RNA干扰）疗法。这一位点让它可以使用一个siRNA就能够抑制整合病毒DNA（intDNA）和共价闭合环状DNA（cccDNA）表达乙肝病毒表面抗原。

       在1/2期临床试验中，慢性乙肝患者相隔28天，接受了两剂VIR-2218或安慰剂的治疗。试验结果显示，VIR-2218能够剂量依赖性地降低患者的HBsAg 水平。71%的患者HBsAg（乙肝表面抗原）水平降低超过1 log10（10倍）。

       降低HBsAg 水平只是恢复患者免疫系统功能的第一步。功能性治愈乙肝不但要消除病毒蛋白带来的免疫抑制，还需要激活免疫系统的抗病毒反应。会议上展示了VIR-p>2218与聚乙二醇化干扰素α（PEG-IFN-α）联用的初步临床试验结果。干扰素α是治疗乙肝常用的免疫调节剂之一，然而它单独使用，只能够将患者的HBsAg 水平降低大约0.25 log10左右。

       早期临床试验结果显示，VIR-2218与PEG-IFN-α联用与VIR-2218单药相比，在患者接受治疗12周后，将HBsAg 水平进一步降低0.6 log10，显示出VIR-2218与免疫调节剂联用的潜力。

       2. VIR-3434（中和性**单克隆抗体）展现功能性治愈潜力

       VIR-3434是一种正在研发的全人源单克隆抗体，用于治疗HBV感染。目前评估这一中和性**单克隆抗体VIR-3434的随机、双盲、安慰剂对照1期单次递增剂量研究正在进行中。该研究的1a/1b期部分在本届会上公布。结果显示，单次低剂量6 mg VIR-3434使HBsAg快速降低，并在给药后维持2周。在健康志愿者中未观察到高达3000 mg剂量的安全性信号，患者体内HBsAg的这种显著降低表明VIR-3434有在慢性HBV感染功能性治愈中发挥重要作用的潜力。

       3. 在未接受核苷(酸)类似物治疗的HBeAg阴性乙肝患者中，单剂量AB-729导致HBsAg、HBcrAg、HBV DNA和HBV RNA长期降低

       AB-729是一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的单触发短干扰RNA（siRNA），可阻断包括HBx在内的所有HBV RNA转录物，从而抑制病毒复制和所有病毒抗原，包括乙型肝炎表面抗原。

       AB-729-001是一项正在进行中的研究，在健康（第1部分）和HBV受试者（第2/3部分）中评估AB-729。在第2部分队列中，6名HBV DNA>1000 IU/ml的无肝硬化、HBeAg阴性HBV受试者接受了单剂量AB-729 90 mg皮下注射。评估安全性和药效学，包括HBV DNA、HBsAg、HBV RNA和HBcrAg 水平变化。

       本届会议上公布了HBV DNA阳性HBV受试者接受单剂量AB-729治疗后的药效学（PD）结果：AB-729 90 mg单剂量可降低所有检测的病毒学标志物水平，包括HBsAg、HBV DNA、HBV RNA和HBcrAg，并在给药后长达36周内保持低于基线水平。AB-729的研发仍在继续，包括以不同的给药间隔时间重复给药，并与其他抗病毒 药物联合使用。

       4. 替诺福韦酯可减轻慢性乙型肝炎患者COVID-19的疾病严重程度 

       该研究旨在分析接受抗病毒 药物替诺福韦酯（TDF）或恩替卡韦（ETV）治疗的慢性乙型肝炎患者COVID-19的发生率和严重程度。据报告，在对来自西班牙28家医院的4736例HBV患者进行数据分析后，研究确定了117例COVID-19患者，其中67人服用TDF，50人服用ETV。这117例感染COVID-19的CHB患者中，有 41例（35%）住院治疗，5例（4.3%）入住ICU，6例（5.1%）死亡。与TDF组相比，ETV组患者的肥胖（22% vs. 9%）、糖尿病（32% vs. 12%）、缺血性心脏病（14% vs. 3%）和动脉高血压（44% vs. 18%））的发生率显著更高（P<0.05）。ETV组患者的肝纤维化有更严重的趋势（F3-F4期肝纤维化比例：35% vs. 18%，P=0.06）。

       两组的COVID-19的发生率相似，但ETV组患者更常出现严重的COVID-19，需要ICU、通气支持、住院时间更长或更高死亡率。在调整年龄、性别、肥胖、合并症和纤维化分期后的多因素逻辑回归中，TDF将严重COVID-19的风险降低了6倍。接受TDF治疗的HBV患者发生严重COVID-19的风险低于接受ETV治疗的患者。TDF似乎对罹患COVID-19的CHB患者发挥着保护作用。

       乙型肝炎在全球带来巨大的医疗负担，超过3亿人受到它的困扰。虽然目前的抗病毒疗法能够达到控制乙肝病毒复制的效果，但是却很难达到治愈乙肝的目的。每年约有90万人死于慢性乙肝引起的并发症。在2021 EASL年会上，临床专家、学者共同商讨治愈慢乙肝的新疗法，开发新的作用机制，试图使我们更加接近慢性乙肝的治愈目标。

       参考来源：

       1.Abstract: Safety and antiviral activity of VIR-2218, an X-targeting RNAi therapeutic, in participants with chronic hepatitis B infection: week 48 follow-up results (OS-44)；

       2.Abstract: Preliminary on-treatment data from a phase 2 study evaluating VIR-2218 in combination with pegylated interferon alfa-2a in participants with chronic hepatitis B infection (PO-824)；

       3.Abstract: A phase 1 study evaluating the neutralizing, vaccinal monoclonal antibody VIR-3434 in participants with chronic hepatitis B virus infection (OS-211)；

       4.Abstract: A single dose of the GalNAc-siRNA, AB-729, results in prolonged reductions in HBsAg, HBcrAg, HBV DNA and HBV RNA in the absence of nucleos(t)ide analogue therapy in HBeAg negative subjects with chronic hepatitis B infection (PO-2879)；

       5.Abstract. Tenofovir reduces the severity of COVID-19 infection in chronic hepatitis B patients (PO-1449).